射血分數保留心力衰竭患者有氧運動治療的研究進展*

陳嘯，笪月芳，張嘉偉，許戴薔

（1.江蘇省榮軍醫院，江蘇無錫 214000；2.無錫市精神衛生中心，江蘇無錫 214000）

心力衰竭（HF）主要是由于各類心臟疾病所致的結構異常和/或功能障礙，是心臟疾病的最終戰場，預后較差。隨著研究的深入，發現HF患者中射血分數保留心力衰竭（HFpEF）所占比例達到50%左右，將逐步成為HF患者的主要表現形式[1]。國內外研究已經證實，從長遠來看，堅持有氧運動還可以改善心功能，HF治療也正從單一藥物模式轉向藥物聯合有氧運動模式[2]。現將目前HFpEF患者的發病機制、診斷指標、藥物治療、有氧運動治療的研究情況進行總結，并綜述如下。

1 HFpEF的發病機制

HFpEF通常與左心室肥厚或僵硬引起的充盈壓力增大有關。從病理生理學角度出發，HFpEF的主要病理生理學發生機制為舒張功能發生障礙，主要有兩個方面：一方面是主動舒張功能障礙，由于鈣離子在正常情況下回攝入肌漿網，并從細胞內泵出到細胞外，這個過程需要消耗一定能量，因此一旦供應的能量不足時，這個過程就會受到影響，造成主動舒張功能異常，比如心肌受到損傷發生缺血缺氧時，最早會發生舒張功能異常，隨后再出現收縮功能異常[3]；另一方面是心室充盈障礙，主要與左心室肥厚有關，其顯著增高了心室充盈壓力，肺循環在左心室舒張末壓過高時，就會發生淤血表現，但此刻心室肌僅僅發生順應性減退，未對收縮功能產生明顯影響，LⅤEF保持正常，故又可以稱為HFpEF[3]。

2 HFpEF的診斷

HFpEF的診斷必須結合病史、臨床表現及輔助檢查，常用的輔助檢查有心電圖、胸片、生物標志物、經胸超聲心動圖等。對于評估心臟的結構和功能而言，經胸超聲心動圖可作為首選方法，其可以估測心室容量、心房容量、心室收縮功能、心室舒張功能、室壁厚度、肺動脈壓力，還可以觀測有無瓣膜功能的異常[4-5]。目前臨床上可以對舒張功能障礙進行成象評估的主要方法就是超聲心動圖，但采用單一參數對舒張功能障礙的評估不夠準確，因此通過制定超聲心動圖多參數評分來提高舒張功能評估的準確性是可行的，2018版的中國心力衰竭診斷和治療指南中也建議對HFpEF患者進行超聲心動圖多參數評分[6]。

除了超聲心動圖以外，評定心功能情況最經典的無創方法包括NYHA分級、6min步行試驗、心肺運動負荷試驗（CPET）、生物標準物。其中，CPET是評估心臟功能的“金標準”，目前推薦HF患者病情穩定2周以后就開始進行CPET[7]，但其操作復雜，在測試過程中可能會給患者帶來一些不適感，患者往往無法順利完成。BNP和NT-proBNP是目前反映心臟功能最重要的生物標準物，近年被推薦用于HF的篩查（Ⅱa，B）、診斷和鑒別診斷（I，A）、病情嚴重程度及預后評估（I，A）[8-9]，NT-proBNP與BNP進行比較，NT-proBNP血漿半衰期更長、濃度更高、穩定性更好[10]。本研究采用了NYHA分級和6min步行試驗，并且結合NT-proBNP結果對HFpEF患者的心功能進行評定。

3 HFpEF的藥物治療

美國心臟協會（AHA）2017版HF指南[11]、歐洲心臟病學會（ESC）2016版HF指南[12]及2018版中國心力衰竭診治指南[6]中均提出，HFpEF主要是由于左心室舒張功能不全導致肺靜脈回流受阻，臨床上出現肺淤血表現，目前針對HFpEF患者需要采取綜合性治療方法，主要包括以下幾個方面：（1）減輕癥狀主要使用利尿劑，當患者存在液體潴留時，立即使用利尿劑。（2）基礎心臟疾病治療。高血壓是HFpEF患者最主要的病因，遵循中國目前高血壓防治指南的相關要求，需將血壓積極控制在130/80mmHg以下[13]，首選ACEI/ARB及β-受體阻斷劑進行降壓治療，若有容量超負荷的表現存在時，降壓治療首先利尿劑。（3）心臟疾病合并癥治療。合并冠心病時，治療應依照冠心病診治指南[14]的相關要求實施，積極改善心絞痛和心肌缺血；合并房顫時，治療應根據相關指南[15-16]的要求實施，包括控制心室率、抗凝治療、抗心律失常治療、電復律治療，必要時射頻消融治療；合糖尿病時，按照當前國內外糖尿病相關診治指南[17-19]的要求進行治療，需要積極控制血糖，肥胖者需要降低體重。（4）對心臟疾病危險因素的干預，積極控制血壓、血糖、血脂及體重，戒煙和限制飲酒。除了綜合性治療以外，以下幾類對預后具有改善作用的藥物也正在探索中，包括改善舒張功能損傷的藥物、腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、硝酸酯類藥物。

4 HFpEF的有氧運動治療

有氧運動治療對HF患者而言，直到上世紀70年代末期仍然被認為存在嚴重禁忌，當時國內外學者普遍接受，HF患者一旦被診斷就應以靜息為主，不能接受有氧運動訓練。通過多年不懈努力，30多年前的觀念已被徹底打破，國際上越來越重視HF患者的有氧運動治療[20]，ACC/AHA心力衰竭管理指南2013版研究把運動治療作為HF患者IA推薦證據[21]。有氧運動治療可以提高包括HFrEF和HFpEF在內的CHF患者的運動耐量和生活質量，使病死率和再入院率均得到有效降低，而且可以節約醫療成本，這一結論已被國外Ismail H等[22]的研究證實。因此，應該建議狀況穩定的CHF患者積極進行適當的有氧運動治療，有助于提高運動耐量，改善HF癥狀。在2018版中國心力衰竭診治指南中也提出了有氧運動治療主要適用于NYHA分級I～Ⅲ級病情穩定性HF患者[6]，顯然對HFpEF患者進行有氧運動治療是安全可行的。

有氧運動治療可能通過以下幾方面的影響產生作用：（1）提高運動耐力，改善心功能。最近國內于雯等[23]研究證實有氧運動治療能夠明顯提高CHF患者的運動耐力。有氧運動治療還可以改善HFpEF患者的血管內皮功能，減少外周血管阻力，并降低交感神經張力，明顯改善主觀癥狀，尤其有氧運動能夠明顯改善患者的通氣效率，使主觀感受到的呼吸困難明顯減輕。（2）改善危險因素。至今為止還有大量研究發現HF患者往往伴發不同程度的負性情緒，這些負性的情緒可能會影響到患者對HF癥狀的主觀感受[20]。國內已有研究提示，有氧運動治療可改善HF患者伴發的焦慮、抑郁情緒[24]，這對日常生活能力和生活質量也能夠起到一定的作用。有氧運動治療還可以降低體重及體脂含量，降低血壓、血脂，提高胰島素敏感性，改善糖代謝[25]。（3）改善左心室舒張功能。HFpEF患者左心室舒張末壓會隨著舒張功能障礙不斷加重而進一步增高，左心房會發生重構和肥大，有氧運動可以改善左心室舒張功能，使得左心室舒張末壓降低。（4）減輕左心室重構。有氧運動能夠增加HF患者左心室回心血量，提高心室壁應力，提高血管組織彈性和心肌組織的順應性，進而降低左心室的充盈壓力，減輕左心室重塑。近年來Lewis EJ等還發現有氧運動可以使得心臟發生代償性肥大以適應容量負荷的增高[26]。目前關于有氧運動誘導HF患者心臟病理性肥大向生理學肥大轉變的研究很少，有學者通過動物實驗發現大鼠HF后心臟會發生病理性肥大，進而造成左心室重塑，而有氧運動能夠加速病理性肥大向生理性肥大轉變，逆轉左心室重塑[27]。生化方面來看，誘導心臟發生病理性肥大的關鍵因子為鈣調磷酸酶（CaN）[28]，因此有氧運動也可能通過抑制CaN的信號傳導通路，抑制心肌纖維化和細胞凋亡，來減輕左心室重塑。（5）改善肺動脈高壓。HFpEF患者左心室舒張功能障礙后會增高左心室舒張末壓，左心房內的壓力會受到壓力傳導的作用引起升高，不斷促進肺動脈高壓的形成，右心室壓力負荷會受到肺動脈高壓的影響而增加，引起右房室腔增大和加重三尖瓣反流[29]。目前能夠直接評估房室腔壓力的唯一心超指標為三尖瓣返流壓差[30]，可以通過峰值面積應變（PAS）這個指標來評估，除了肺部疾病外，若PAS的升高是由于HF心臟結構異常造成的，可以提示左心房內壓增高。有氧運動可以減輕左心室的壓力負荷，緩解肺靜脈回流受阻及肺循環淤血的臨床表現。

5 小結

HFpEF患者的發病率較高、預后較差，有較高病死率，可見不能輕視HFpEF的存在，更不能簡單地將其當成良性疾病來處理。HFpEF主要由于舒張功能障礙所致，常規診斷及治療也不困難，應該重視有氧運動治療的療效。有氧運動治療可以使病死率和再入院率均得到有效降低，而且可以節約醫療成本。因此，應該建議狀況穩定的HFpEF患者積極進行適當的有氧運動治療，以有助于提高運動耐量，改善HF癥狀。