基于中醫藥理論及經典方藥論新型冠狀病毒肺炎康復期后遺癥的治療*

黃永恒，譚惠璇，鄒鳳嬌，趙昌林

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510006；2.廣東祈福醫院，廣東廣州 511495；3.廣東藥科大學，廣東廣州 510006）

新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019,COVID-19）是指感染2019 新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染導致的肺炎，主要表現為發熱、乏力、咳嗽、胸悶、呼吸困難等，傳播途徑包括呼吸道飛沫傳播、氣溶膠傳播和接觸傳播。新冠肺炎引起了全球大流行，世界各國都在積極尋找能夠有效防治疫情的手段。根據國家最新發行的新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版），目前的西醫治療方法包括：抗病毒藥物治療，免疫治療，激素治療，對癥治療和呼吸機支持治療等[1]。中醫藥治療是我國防治防控新冠肺炎的獨特優勢，根據新冠肺炎傳變規律，可分四個階段辨治：早期、進展期、極期（危重期）、恢復期[2]。對早期輕癥者可采用祛濕宣肺法，逐漸化熱者采用清氣分濕熱法，重癥者、病情危重者用清熱瀉肺、涼血化瘀法，恢復期患者可以扶正瀉實、調理陰陽為治法[3]。

中醫學界認為，新冠肺炎歸屬于中醫學“瘟疫”范疇，由人體外感“疫癘之邪”所致，病位在肺、脾，基本病機特點為“濕、毒、瘀、虛”[4]。濕邪以其黏滯的特點，導致病程纏綿難愈，雖然經中西醫結合治療后，患者的發熱、咳嗽、呼吸困難等主要臨床癥狀消失，連續兩次新冠病毒核酸檢測陰性，達到出院標準，但易遺留程度不一的功能性或器質性的后遺癥，新冠肺炎患者出院后的康復期后遺癥治療應引起重視。目前的中西醫治療方法著重于新冠肺炎病發期，而較少有報道中醫藥對新冠肺炎患者康復期后遺癥的治療，現筆者基于中醫藥理論及經典方藥對新冠肺炎患者康復期的后遺癥治療進行探討。

1 新冠肺炎康復期常見的后遺癥

2019-nCoV 病毒與SARS 病毒同屬冠狀病毒，二者基因組高度相似[5]，2003 年非典型肺炎康復者大部分有肺部病變的后遺癥，包括彌漫性肺間質纖維化、間質性肺炎、機化性肺炎、局灶性纖維化等[6]，導致生活質量降低，所以新冠肺炎康復期的后遺癥治療對提高患者的生活質量以及防止“復陽”具有重要意義。研究表明[7]，新冠肺炎患者恢復期胸部CT 一般表現為：磨玻璃樣、鋪路石樣、實變/條索樣改變等肺纖維化的病理表現，重型/危重型患者肺部病灶浸潤程度尤為嚴重，容易遺留不可逆的肺實變與纖維化。機械通氣是重癥與危重癥新冠肺炎患者重要的呼吸支持治療，文獻報道[8]，武漢金銀潭醫院ICU 自2019 年12 月底至2020 年1 月26 日收治的52 例危重患者中，有37 例（71%）需要機械通氣治療，而機械通氣治療可引起呼吸肌失用性萎縮和損傷氣道-纖毛粘液系統功能，導致機體自主呼吸功能減弱和排痰能力降低，長時間的機械通氣可誘導肺纖維化的發生[9,10]。另外，全球頂級醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）在2021 年1 月發表了由武漢市金銀潭醫院等多中心進行的對1733 例新冠患者出院后跟蹤隨訪的研究[11]，結果顯示超過7成（76%）的患者在急性感染6個月后持續存在至少一種癥狀。疲勞或肌肉無力（63%）和睡眠障礙（26%）是最常見的癥狀，也有超過20%的人處于焦慮或抑郁的狀態。

中醫認為，新冠肺炎后遺癥是由于疫癘邪氣傷人正氣過重，康復期正邪俱傷，雖邪勢已去，毒證不顯，但余邪久羈，郁而化熱，持續耗氣傷津所致的一系列臨床癥狀[12]，鄭丹文[13]等收集2020 年1～5 月期間武漢地區收治的574例新冠肺炎患者康復出院5～8 個月后的中醫四診信息，統計分析發現最為常見的中醫遺留癥狀為：疲倦（275 例，47.9%）、口干（215例，37.5%）、失眠（169 例，29.4%）、胸悶（169 例，29.4%）、氣短（165例，28.7%），此項研究結果與上述報道基本相符。

2 常見后遺癥的中醫證治

2.1 肺纖維化

肺纖維化屬于“肺痿”、“肺痹”范疇，由于新冠病毒為疫癘邪氣，根據“邪之所湊，其氣必虛”的原理，肺臟為疫癘邪氣所傷，康復期雖邪勢已去，但余邪郁而化熱，煎灼津液，久病導致耗氣傷陰，肺臟絡脈痹阻、氣血凝滯，表現為乏力、口干、咳嗽、胸悶、氣短、呼吸困難等，故治療上以扶正祛邪為原則，可用生脈散合桂枝茯苓丸益氣養陰，活血化瘀。

生脈散出自《醫學啟源》，是臨床常用于治療氣陰兩虛證的經典方劑，方中人參大補肺氣為君藥，臣以麥冬滋陰潤肺，佐之五味子斂肺平喘止咳，三藥均歸入肺經，合用補元氣而充血脈，《醫方考》評價其曰“一補，一清，一斂，養氣之道備也，名曰生脈”。氣陰兩虛證是新冠肺炎恢復期兩大證型之一，田野等對生脈散的藥理作用進行綜述及探討其用于新冠肺炎恢復期的可行性[14]，發現生脈散藥理成分人參皂苷、五味子乙素等可以通過調節轉化生長因子β1/Smad 蛋白信號通路、血小板源性生長因子-A、超氧化物歧化酶活性等發揮抗肺纖維化作用，為生脈散用于新冠肺炎恢復期提供了理論支持。桂枝茯苓丸首載于《金匱要略》，全方以活血化瘀為重點，主治瘀血所致多種疾病。江蘇省名中醫黃煌教授，善于從“瘀”論治肺纖維化，臨床上常以桂枝茯苓丸為基礎方治療肺間質纖維化，在病案報道中，對肺纖維化患者予以長期服用桂枝茯苓丸加當歸、川芎、丹參，兩年后患者咳嗽、胸悶、氣喘癥狀明顯改善，并穩定無再加重[15]。現代藥理學研究發現[16]，桂枝茯苓丸可以通過恢復紅細胞膜上的唾液酸酶活性降低血液黏稠度，發揮“抗瘀”作用，并具有抑制多種炎癥和改善微循環的作用。另有研究發現[17]，桂枝茯苓丸可逆轉肝纖維化，可能與抑制肝細胞外基質合成的相關基因α-SMA、轉化生長因子等表達，減少肝細胞外基質的沉積有關。故可推測，桂枝茯苓丸可能通過降低肺血管黏稠度、減輕肺部炎癥、改善肺臟微循環、抑制肺纖維化相關基因表達發揮抗肺纖維化作用。

生脈散與桂枝茯苓丸合用，方中人參、麥冬、五味子一補，一清，一斂，丹皮、桃仁活血化瘀；桂枝溫經通脈，且助陽入衛祛邪，白芍可斂汗滋陰，使營陰內守，二藥配伍，一散一收，調和營衛，提高機體抗邪能力；茯苓可健脾滲濕，扶護正氣。兩方合用，可起益氣滋陰、調和氣血、化瘀生新之功。重癥/危重癥患者感受疫癘邪氣更甚，正邪交爭劇烈，更易耗傷氣血陰津，以致康復期氣陰兩虛尤為嚴重，甚者陰損及陽，累及心脈，癥見虛羸少氣、乏力、干咳、咽干，脈虛數，或心動悸者，治當益氣滋陰，通陽復脈，以調和陰陽，方可選用炙甘草湯[18]。故對于新冠肺炎康復期肺纖維化的患者若表現為氣陰兩虛兼瘀血阻絡證可用生脈散或炙甘草湯合桂枝茯苓丸治療。

晉·葛洪《肘后備急方·治傷寒時氣溫病方第十三》記載“傷寒、時行、溫疫，三名同一種耳，而源本小異……其年歲中有癘氣兼挾鬼毒相注，名為溫病”，提出瘟疫與傷寒病機同源而略有差異，故瘟疫也可從傷寒辨治。新冠肺炎康復期雖然新冠病毒核酸檢測已呈陰性，但從中醫學角度看，仍處于余邪未盡，正氣未復階段，此時邪入少陽，正邪相爭可表現為患者自覺往來寒熱、胸悶，可歸為傷寒之少陽證，因少陽為小陽，抗邪能力較弱，故未能在與病邪抗爭中取得優勢而表現為少陽證之往來寒熱，《傷寒論》曰“傷寒五、六日，中風，往來寒熱，胸脅苦滿，嘿嘿不欲飲食……或咳者，小柴胡湯主之”，仲景亦言“傷寒中風，有柴胡證，但見一證便是，不必悉具”，故可用小柴胡湯和解少陽。曹洪欣等報道[19]，對3 例中醫辨證為邪入少陽的新冠肺炎患者擬方小柴胡湯加味，患者發熱、惡寒、咳嗽等癥狀皆有好轉，促進新冠病毒核酸轉陰。陳凱欣等對各省新冠肺炎中醫藥治療方案進行數據分析亦發現小柴胡湯是恢復期推薦的中醫處方之一[20]。小柴胡湯功效不止于和解少陽，方中重用柴胡為君藥，《神農本草經》對其描述“主心腹腸胃中結氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新”，“推陳致新”是指柴胡可以推動氣血的運行；黃芩為臣藥，且為肺經要藥，《醫學啟源》曰：“治肺中濕熱，療上熱目中腫赤，瘀血壅盛，必用之藥”，表明黃芩亦可治療瘀血證，柴胡、黃芩君臣相伍，升瀉并用，且共起活血之功，故小柴胡湯除具有和解少陽的功效外，兼有推陳致新的作用，是推動氣血運行的關鍵。現代藥理研究發現柴胡、黃芩可增強免疫系統功能，對改善肺部微循環具有積極作用[21]。基于靶點的數據挖掘發現[22]，柴胡、黃芩、半夏、黨參、白芍對VEGFR、FGFR 靶點具有抑制作用，從而在新冠肺炎病程中發揮抗肺纖維化的作用。小柴胡湯與桂枝茯苓丸合用既可解少陽證之往來寒熱等癥，也可增強活血化瘀的功效，所以若新冠肺炎患者康復期肺纖維化病程表現為少陽證兼瘀血阻絡證，可用小柴胡湯合桂枝茯苓丸治療。

2.2 疲乏、肌肉無力

根據新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）提示，疲乏、肌肉無力兩種后遺癥，可對應新冠肺炎恢復期的肺脾氣虛證內容，其病機主要為正虛邪戀，以氣虛為核心病機[23]，《靈樞·經脈》曰:“肺手太陰之脈,起于中焦,下絡大腸,還循胃口,上膈屬肺”、“脾足太陰之脈，起于大指之端……屬脾，絡胃……，連舌本，散舌下”，描述了手太陰肺經與足太陰脾經的循行路線，手太陰經起于中焦，向下聯絡大腸，回繞向上沿胃口通過橫膈統屬于肺，足太陰經起于足大趾端，與胃聯絡，故肺臟受新冠病毒侵襲，病邪可循手太陰經傳入胃腸，導致胃腸傳導功能失司，脾胃互為表里，為人體氣機升降樞紐，兩經于胃腑相交，胃損可及脾，脾喜燥惡濕，而新冠病毒屬濕毒之邪，脾胃受濕毒所困，其氣必虛，在病程后期，余邪仍留，郁而化熱，熱則傷氣，手、足太陰經受邪日久，最終發展成肺脾氣虛證，治宜健脾益肺，扶正祛邪，可選用竹葉石膏湯。

《傷寒論》曰:“傷寒解后，虛羸少氣，氣逆欲吐，竹葉石膏湯主之”，成無己《注解傷寒論》曰:“傷寒解后，津液不足而虛羸；余熱未盡，熱則傷氣，故少氣，氣逆欲吐，與竹葉石膏湯，調胃散熱”，方中竹葉、石膏為君清透肺胃余熱；臣以人參健脾益肺，配以麥冬補氣養陰；半夏燥濕和胃為佐藥；甘草、粳米調和脾胃為使藥。故新冠肺炎患者急性期熱勢好轉進入康復期后，出現疲乏、肌肉無力等氣虛癥狀可用竹葉石膏湯清余熱，養氣津。張錫駒《傷寒論直解》云：“傷寒解后，血氣虛少，不能充肌肉滲皮膚，故形體虛羸而消瘦也”，如果患者以肌肉萎縮等為主要癥狀，可歸屬中醫“痿證”范疇，《素問·痿論》曰：“脾主身之肌肉”，亦提出“治痿獨取陽明”的觀點，故肌肉萎縮可從脾胃論治，以健脾益胃為法，方可選用四君子湯或六君子湯；如出現氣虛腹瀉，則選用參苓白術散；如出現氣虛便秘，則使用補中益氣湯；《丹溪心法·中濕》曰：“脾胃受濕，沉困無力，倦懶好臥”，如患者因脾胃受濕邪困遏，運化無力而出現倦怠嗜臥，體重節痛，便溏等癥狀，可選用升陽益胃湯。

2.3 睡眠障礙、焦慮、抑郁

睡眠障礙屬于中醫“失眠”范疇，焦慮、抑郁可歸屬中醫“郁證”范疇，三者均為中醫情志病內容，病位在于心、肝、腎，以心腎不交或氣機郁滯為主證。多數中醫古籍認為，失眠、郁證需從心論治[24,25]，治療以調和陰陽為法。新冠肺炎由外感而起，外邪犯表，首犯太陽，導致太陽生理功能失常，發為太陽病，感受疫癘邪氣過重或素體正虛，衛氣御邪不力，病由太陽轉入少陰。《黃帝內經》曰：“心者，君主之官也，神明出焉”、“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也”，病邪直中手少陰心經，損耗心陽，心失藏神則無法統領人體各種精神活動，致失眠、郁證等。心藏君火，主五臟，《素問》曰：“君火以明，相火以位”，病邪擾動君火，則君火不明，使心火不降以溫腎水；君火不明則相火失位，使相火妄動損耗腎水，導致腎水不升以濟心火，此為心腎不交，水火失濟，故表現為睡眠障礙、焦慮、抑郁，可選用桂枝加龍骨牡蠣湯或黃連阿膠湯以交通心腎，調和陰陽。

桂枝加龍骨牡蠣湯出自《金匱要略》，是調和陰陽的經典方，方中桂枝，性辛溫，歸心、肺、膀胱經，外能祛風散寒，內能溫通助陽，尤善入心經溫通心胸陽氣；配以酸甘之芍藥，益陰且涵陽，兩藥結合，可調和營衛以助衛祛余邪，使陽固陰守以明君火，佐之生姜、大棗、甘草，和中有補；加用龍骨、牡蠣重鎮安神、潛陽益陰；諸藥相合，使陽固陰守、陰陽平衡，則可心腎相交。若患者素體陰虛，余邪轉入少陰，則易從火化熱，由于心腎均為少陰，病邪在心則引動心火使心火獨亢于上，而不下交于腎，在腎則灼傷腎陰，使腎水虧虛于下，而不上濟于心，從而表現為心腎不交、陰虛火旺證。《傷寒論》曰：“少陰病，得之二三日以上，心中煩，不得臥，黃連阿膠湯主之”，黃連阿膠湯全方配伍精煉，以損有余，補不足為原則重用苦寒之黃連、黃芩清瀉心火，配以芍藥、雞子黃、阿膠滋養腎陰；諸藥合用，心火可降、腎水可升，使心腎得以交通，則心煩可除，夜眠可安。所以，新冠肺炎患者康復期出現心腎不交證之失眠、郁證等情志類疾病的后遺癥，可選用桂枝加龍骨牡蠣湯或黃連阿膠湯。

中醫認為，氣的升降出入運動正常是人體一切生理活動的基礎，情志類疾病由“七情”過度所致，“七情”致病原理與人體內氣機運行失常密切相關。心理學研究發現[26]，抑郁、強迫和人際關系敏感是民眾在新冠疫情期間表現最突出的心理癥狀反應，感染新冠病毒的患者接受隔離治療后康復出院，重新回歸社會后，在沒有心理干預的情況下，受當時社會輿論、過度的媒體暴露、人際關系改變及長期居家隔離的影響，情緒無法得到有效宣泄，久之則體內氣機郁滯，導致氣機升降出入出現異常。夜間陽氣不入陰，陰氣不斂陽則表現為失眠；陽氣運行不暢，陽不出陰，陽氣郁閉則表現為抑郁、焦慮等負面情緒。黃元御在《四圣心源·六氣解》指出：“凡病之起，無不因于木氣之郁”，周學海《讀醫隨筆》亦云：“凡臟腑十二經之氣化，皆必籍肝膽之氣化以鼓舞之，始能調暢而不病”，朱丹溪《格致余論》提出：“司疏泄者肝也”，說明肝膽具有主導調節氣機運行的作用，膽為肝之府，肝膽同屬木、相表里，氣機調暢有賴于肝膽疏泄的功能正常。且膽為少陽，少陽為三陽樞機，司人體氣機出入運動，少陽樞機不利則氣機運轉失調。《素問·靈蘭秘典論》曰：“膽者，中正之官，決斷出焉”，膽主決斷是指膽對事物具有判斷并作出決定的功能，馬蒔在《黃帝內經素問注證發微》中援引《黃帝內經》中五臟情志內容曰：“蓋肝之志為怒，心之志為喜，……，其余六臟，孰非由膽與決斷之者乎？”，提出膽主決斷的功能可決斷精神神志，調節人的精神神志活動[27]，可推測此功能還可以幫助抵擋精神刺激及消除負面情緒的影響。故氣機郁滯證之失眠、郁證等情志類疾病，需從肝膽論治，可選方柴胡加龍骨牡蠣湯。

柴胡加龍骨牡蠣湯原載于《傷寒論》：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，不可轉側者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”，由小柴胡湯加味而成，方中重用龍骨、牡蠣，較《傷寒論》的其余柴胡方更著重于重鎮安神，是仲景之疏肝和膽，定驚安神的名方，方中小柴胡湯和解少陽樞機，疏肝氣，解肝熱，疏利肝膽氣機；桂枝通心胸陽氣，使陽氣得伸；大黃清解里熱，除煩躁；茯苓安神益氣；重用龍骨、牡蠣定驚安神；方中鉛丹有毒，臨床多棄用，可改用磁石、酸棗仁等安神藥。該方是黃煌教授臨床應用于多種神經精神系統疾病的經方之一，黃煌教授對《傷寒論》原文中的“胸滿”并非理解為胸廓脹滿，而是一種胸悶的感覺，“煩”是一組睡眠障礙或情緒不穩定的癥狀，選用柴胡加龍骨牡蠣湯可使肝氣舒暢，消除抑郁焦慮狀態，改善睡眠[28]。張鶯等發現[29]，柴胡加龍骨牡蠣湯結合角調音樂療法能有效協同治療氣郁質失眠，孫小添臨床研究證明柴胡加龍骨牡蠣湯能顯著改善氣郁質失眠患者的抑郁、焦慮癥狀[30]。實驗研究發現[31]，柴胡加龍骨牡蠣湯能調節小鼠下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能，抑制急性心理應激下小鼠血漿腎上腺皮質激素分泌，發揮抗應激作用；并能升高小鼠腦組織中5-羥色胺、超氧化物歧化酶含量，抑制MEK/ERK 通路激活，減輕腦組織氧化應激及炎癥損傷，改善小鼠睡眠質量[32]。所以，新冠肺炎患者康復期出現氣機郁滯證之失眠、郁證等情志類疾病的后遺癥，可選用柴胡加龍骨牡蠣湯。

3 小結

綜上所述，現今新冠肺炎疫情在國內已得到有效控制，防控也成為常態化，新型冠狀病毒的認知已經普及，防護意識有很大的提高[33]，但國際社會的疫情仍未得到明顯的控制，感染人數不斷增加，新冠肺炎患者康復期的后遺癥治療仍存在很大的挑戰。以扶正祛邪為原則，基于中醫藥理論及經典方藥，肺纖維化可用生脈散合桂枝茯苓丸或小柴胡湯合桂枝茯苓丸；疲乏、肌肉無力可用竹葉石膏湯，肌肉萎縮可用四君子湯或六君子湯；睡眠障礙、焦慮、抑郁等可用桂枝加龍骨牡蠣湯、黃連阿膠湯或柴胡加龍骨牡蠣湯治療。