穴位貼敷療法對咳嗽變異性哮喘兒童肺功能及Th1/Th2免疫功能的影響*

張洪玉，豐雪，馬家棟，褚玲玲，張海軍

1 山東省青州市中醫(yī)院 山東青州 262500

2 山東省濰坊市益都中心醫(yī)院 山東青州 262500

咳嗽變異性哮喘（Cough Variant Asthna，CVA）是小兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一[1]，近年來發(fā)病呈遞增趨勢[2]，有研究指出，CVA占兒童慢性咳嗽病因的25%～45%[3]，嚴重的影響了兒童的生活質量[4]。目前CVA的治療方法多以吸入糖皮質激素或支氣管舒張劑為主，但由于家長對吸入激素存在抵觸心理，兒童對吸入療法的配合程度低，故長期治療的依從性不佳，且部分兒童對吸入藥物存在依賴性，導致咳嗽反復不斷，遷延不愈。中醫(yī)治療兒童慢性咳嗽有著悠久的歷史，尤其是中醫(yī)藥的穴位貼敷治療小兒呼吸系統(tǒng)疾病的歷史悠久，應用廣泛，效果顯著，且易為小兒接受。但是目前國內的研究缺乏穴位貼敷的治療機制的系統(tǒng)性研究，尤其是缺乏穴位貼敷對CVA患兒的肺功能及Th1/Th2免疫功能影響的研究。本研究根據(jù)以往穴位貼敷治療兒童慢性咳嗽的經驗，采用穴位貼敷療法聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒咳嗽變異性哮喘，研究穴位貼敷治療在小兒咳嗽變異性哮喘患者中的應用療效，并初步探討其可能作用機制，為小兒咳嗽變異性哮喘的臨床治療，開拓新的思路和方法。

資料與方法

1 入組標準

1.1 診斷標準 CVA的診斷均符合中華醫(yī)學會兒科分會呼吸學組2016年制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中有關兒童咳嗽變異性哮喘的診斷標準[5]。

1.2 納入標準 符合兒童咳嗽變異性哮喘的診斷標準；年齡5～14歲，取得患兒家長或監(jiān)護人知情同意；患兒近 2周內未接受過對肺功能有影響的藥物，如吸入用激素、支氣管擴張劑等。

1.3 排除標準 患有先天性氣管或支氣管疾病、先天性心肺功能不全、氣管及支氣管異物及肺結核；存在導致慢性咳嗽的其他疾病；既往合并腎臟或肝臟疾病，心血管疾病及結締組織疾病等；對本研究所用藥品過敏。

2 一般資料

選擇2019年7月—2020年12月于山東省青州市中醫(yī)院及山東省濰坊市益都中心醫(yī)院兒科就診的CVA患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組與治療組。對照組100例，治療組96例，均無脫落病例。2組患兒的肺功能特點均以小氣道功能障礙為主，主要表現(xiàn)為輕度、中度小氣道功能障礙，無重度小氣道功能障礙，無阻塞性、限制性通氣障礙。2組患兒在性別、年齡、肺功能情況等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性，見表1。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 2組患兒一般情況比較

3 方法

3.1 對照組 給予孟魯司特鈉咀嚼片（5mg/片，默克藥業(yè)（中國）有限公司，產品批號H20120360）每晚睡前1片口服，連服3月為1個療程。

3.2 治療組 在對照組治療的基礎上給予穴位貼敷周期。治療前先準備好治療的敷貼藥物：細辛、生白芥子、甘遂、延胡索、黃芪，按照 2：1：1：1：1的比例打成粉狀混勻備用，使用時每貼取約 1～2g 藥粉，加生姜汁調勻，以無菌敷貼材料外敷穴位。穴位按照國家技術監(jiān)督局發(fā)布的中華人民共和國標準《腧穴名稱與定位》（GB/T12346-2006）的標準，選取穴位為天突、肺俞（雙）、定喘（雙）、脾俞（雙）、膏肓（雙）。治療前先用 75%酒精棉球消毒患兒的敷貼部位，用量勺取調制好的敷貼藥物 1～2g，放置于無菌敷料中心，然后將藥物覆蓋在對應穴位皮膚上固定，每次貼敷時間以30～60min為宜，每周2次，3月為1個療程。

4 觀察指標

4.1 臨床療效 參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定的《中藥新藥用于咳嗽變異性哮喘臨床研究技術指導原則》。總積分=咳嗽嚴重程度積分+伴隨癥狀積分；總積分改善率=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×l00%。臨床治愈：咳嗽及伴隨癥狀消失或基本消失，積分改善率≥95%；顯效：咳嗽及伴隨癥狀明顯改善，積分改善率70%～94%；有效：咳嗽及伴隨癥狀均有好轉，積分改善率30%～69%；無效：咳嗽及伴隨癥狀無明顯改善，甚或加重，積分改善率＜30%。

4.2 肺功能檢測 2組患兒治療前后分別采用德國耶格公司生產的肺功能檢測儀進行肺功能檢測。具體操作：患兒含住肺功能檢測儀的過濾器，用最大的可能吸滿氣體，然后以最快的速度呼出，分別記錄第1秒用力呼氣容積（forcedexpiratory volume，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vitalcapacity，F(xiàn)VC）、最大呼氣中段流量（Maximum midexpiratory flow，MMEF）等指標、最大呼氣中期流速（FEF25-75）等指標，連續(xù)檢測3次，記錄最大值。根據(jù)《兒童肺通氣功能檢測專家共識》[6]及肺功能檢查指南的肺量計檢查法[7]擬定本次的判定標準。其中小氣道功能障礙以FEF25-75中的任一項目占預計值百分比判定，輕度：55%～65%；中度：45%～54%；重度：＜45%。

4.3 實驗室指標檢測 2組患兒均于治療前后采集靜脈血測定Th1/Th2免疫應答指標，采用雙抗體夾心 ELISA 法測定血清中的IL-2、IFN-γ、IL-4。。

5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS23.0建立數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Kolmogorov-Smirnov Z檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 2組患兒的臨床治療效果比較

2組患兒治療3月后的有效率比較，治療組的治療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.673，P＜0.05），見表2。

表2 2組患兒治療效果比較

2 2組治療前后的肺功能改善情況比較

肺功能指標在治療前2組差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性（P＞0.05）；治療組和對照組治療后肺功能均有所改善，PEF、FEV1、MMEF均高于治療前 （P＜0.05）；治療后治療組與對照組比較，治療組的MMEF高于對照組 （P＜0.05），見表3

表3 2組治療前后肺功能比較（±s）

表3 2組治療前后肺功能比較（±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) FEV1 PEF MMEF治療組 96 治療前 83.94±6.98 84.37±6.09 52.37±8.54治療后 89.94±7.08△ 89.37±6.09△ 66.37±8.72△對照組 100 治療前 84.11±6.57 82.40±6.81 51.92±8.90治療后 88.19±6.57△ 88.70±6.01△ 59.84±9.05△*

3 2組治療前后的Th1/Th2免疫應答指標比較

治療前2組的Th1/Th2免疫應答指標比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性（P＞0.05）；治療組和對照組治療后的Th1/Th2免疫應答指標均有所改善，IL-2、IL-4、IFN-γ均明顯低于治療前 （P＜0.05）；治療后治療組與對照組比較，IL-4、IFN-γ明顯低于對照組 （P＜0.05），見表4。

表4 2組治療前后的Th 1/Th2免疫應答指標比較（±s）

表4 2組治療前后的Th 1/Th2免疫應答指標比較（±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) IL-2/ng·L-1 IL-4/ng·L-1 IFN-γ/ng·L-1治療組 96 治療前 312.65 ±14.20 3.07 ±0.44 24.83 ±3.22治療后 296.15 ±19.89△ 2.39±0.20△ 18.13 ±2.31△對照組 100 治療前 312.70 ±16.11 3.11±0.32 25.08 ±3.18治療后 298.60±17.41△ 2.76±0.39△* 20.21 ±2.78△*

討 論

小兒咳嗽變異性哮喘是一種特殊類型的哮喘，以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，目前已逐漸成為兒童慢性咳嗽的常見原因[8]，可以引起長期反復發(fā)作性干咳，遷延不愈，從而導致肺功能的異常[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，44.90%的CVA兒童存在明顯的肺功能異常，主要表現(xiàn)為小氣道的功能障礙，其中以輕、中度小氣道功能障礙為主，未發(fā)現(xiàn)阻塞性或限制性通氣障礙，這表明CVA的氣道損傷主要表現(xiàn)以小氣道為主，這也與目前的大多數(shù)研究相同[10]，究其原因，可能與CVA導致的氣道炎癥特點有關，有研究表明，CVA存在與哮喘相似的氣道炎性改變，主要表現(xiàn)為氣道基底膜增厚，可能與血管、氣道管徑和杯狀細胞的結構改變有關[11]，從而導致小氣道的通氣功能障礙。另一方面，通過組胺支氣管釋放實驗發(fā)現(xiàn)，CVA患兒的氣道高反應與組胺和白介素-4關系密切[12]，而支氣管哮喘的氣道高反應與組胺、嗜酸粒細胞相關[13]，說明2種疾病存在不同的炎癥反應調節(jié)機制，從而影響氣道平滑肌，導致不同的肺功能受損表現(xiàn)。

傳統(tǒng)中醫(yī)學并沒有CVA病名的相關文獻記載，根據(jù)其主要癥狀可將其歸為“咳嗽”“久咳”“喘證”的范疇。中醫(yī)早就存在穴位貼敷治療咳喘疾病的傳統(tǒng)，通過藥物刺激穴位，從而調節(jié)經絡，深入臟腑，從而直達病所，達到治療疾病的目的。本研究穴位貼敷選取的藥物中細辛具有祛風散寒 、溫肺化飲的作用，有研究指出細辛揮發(fā)油可抑制炎癥介質的釋放，降低組胺水平，改善肺部毛細血管通透性[14]，而白芥子具有溫肺祛痰，通絡散結之效，甘遂具有瀉水逐飲之效。延胡索具有理氣止痛、活血散瘀之效。諸藥合用，共奏溫肺化飲，止咳平喘，祛風通絡，活血散瘀之效。貼敷穴位選取天突、肺腧、定喘、脾腧、膏肓等背部穴位，共起寬胸理氣、通利氣道、降痰宣肺、解痙止咳的作用。本項研究表明，穴位貼敷療法可以明顯提高CVA的臨床效果，對比對照組有明顯的統(tǒng)計學意義，說明穴位貼敷療法可以作為治療CVA的重要治療手段，而且可以避免口服藥物對胃腸道產生的刺激，操作方便，價格低廉，兒童的依從性好，值得臨床上推廣。

研究表明，孟魯司特鈉及穴位貼敷療法均能夠有效的改善CVA患兒肺功能的PEF、FEV1、MMEF等指標，從而提高患兒的肺功能，改善患兒的預后。相對于對照組，穴位貼敷療法則更能提高CVA患兒的MMEF，MMEF主要反映了CVA患兒小氣道通氣狀況，有研究表明CVA 患兒的MMEF 值多低于其他原因所致慢性咳嗽者，可以作為CVA 與其他原因導致的慢性咳嗽的鑒別依據(jù)[15]。同時MMEF的改善可以提高CVA患兒臨床療效，降低CVA的復發(fā)率[16]。研究還發(fā)現(xiàn)，穴位貼敷療法可以明顯降低CVA患兒的IL-4、IFN-γ水平，其中IL-4主要由Th2細胞和肥大細胞產生，過度釋放可以導致持續(xù)性的炎癥和肺組織損傷[17]。通過對兒童慢性咳嗽的免疫狀態(tài)進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，IL-4水平可以在一定程度上反應氣道慢性炎癥的嚴重程度[18]，穴位貼敷療法可以通過改善患兒的IL-4水平，從而改善氣道慢性炎癥，改善預后。IFN-γ是由Th1細胞產生的具有廣泛免疫調節(jié)作用的淋巴因子，可以激活CVA患兒的某些通路，從而導致炎癥的持續(xù)存在[19]，研究還發(fā)現(xiàn)IFN-γ水平與CVA患兒的氣道高反應性呈正相關[20]，而穴位貼敷治療可以明顯降低CVA患兒的IFN-γ水平，從而改善CVA的氣道高反應，提高臨床效果，降低復發(fā)率。

總之，CVA造成的肺功能異常以小氣道通氣功能障礙最為常見，穴位貼敷療法可以有效的提高CVA患兒的臨床效果，改善其肺功能，尤其是小氣道功能，這可能與穴位貼敷療法改善患兒的Th1/Th2免疫應答，尤其是降低了患兒的IL-4、IFN-γ水平有關。