基于Keap1-Nrf2-ARE信號通路探討益氣活血法防治糖尿病腎病*

周吉，王子晨，陰永輝

1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355；2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014

近年來，在全球范圍內，糖尿病的發病率逐年攀升。據國際糖尿病聯盟（IDF）統計，2017年，全球糖尿病患者已達4.25億［1］。糖尿病作為一種全球性的流行性疾病，嚴重威脅著人類健康［2］。機體長期處于高糖狀態會導致各種慢性并發癥的出現［3］，糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病常見且較難治的微血管并發癥之一，是臨床導致終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）的重要原因［4］。氧化應激作為DKD重要病理機制，在該病的發生發展中起著關鍵的作用，Kelch樣ECH相關蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）-核轉錄因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）-抗氧化響應元件（antioxidant response element，ARE）是氧化應激中重要的通路，具有抗氧化應激、保護機體免受損傷的作用，進一步研究此通路的作用機制對于防治DKD意義深遠。DKD屬中醫“消癉”“腎消”“水腫”“尿濁”等范疇，主要病機為氣虛血瘀，以益氣活血類單味中藥治療效果顯著，而從現代醫學機制探討益氣活血法治療DKD具有中西醫結合、相輔相成的優勢，有助于提高患者生活質量。

1 氧化應激為DKD重要發病機制

臨床上，DKD以蛋白尿持續增加以及腎小球濾過率逐步下降為主，最終發展至腎功能喪失，病理變化主要為細胞外基質過度生成、纖維化、炎癥及內皮功能障礙等，可加劇腎小球肥大、基底膜增厚、系膜擴張、腎小管萎縮、間質纖維化和小動脈狹窄，最終導致腎功能下降或喪失。DKD的發病機制尚未明確，可能與高血糖、高血壓、血脂異常、肥胖和遺傳易感性等因素密切相關［5-7］。目前，國內外針對DKD發病機制的研究主要涉及氧化應激、炎癥反應、線粒體損傷、晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）的積累、細胞自噬與凋亡、表觀遺傳學調控、內質網應激以及蛋白激酶C通路（protein kinase C，PKC）、多元醇通路（polyol path-way，PP）、細胞因子信號傳導的酪氨酸蛋白激酶（Janus kinase，JAK）／信號轉導子和轉錄活化子（signal transducers and activators of transcription，STAT）途徑、轉化生長因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等的激活［8-11］。而上述機制的失調歸因于氧化應激強度增加［12］，故氧化應激被認為是DKD進展的核心機制，在該病的發生發展中發揮主要作 用［13-16］?；?性 氧 簇（reactive oxygen species，ROS）為分子氧經歷一系列還原的生物合成過程所形成幾個活性氧的中間產物，為內源性氧化物，在DKD的起始和進展中具有核心作用［17］，主要由各種還原型輔酶Ⅱ氧化酶（NADPH oxidase，NOX）、有缺陷的抗氧化系統及線粒體功能障礙介導產生［18］。氧化物過度產生，而抗氧化物生成不足，二者之間存在不平衡，活性氧比抗氧化劑多，致使體內自由基積累過多，引起氧化應激損傷。生理條件下，內源性抗氧化劑、外源性抗氧化劑與這些氧化劑相互作用，可抵消氧化應激導致的細胞損傷。在DKD患者體內，高血糖癥、葡萄糖代謝失調、活性氧和腎素血管緊張素系統可通過酶促和非酶促途徑促進氧化應激，超過機體抗氧化能力，導致細胞損傷，加劇了糖尿病并發癥的發生。糖尿病患病期間，ROS升高不僅會增加蛋白質、脂質和DNA的氧化損傷產物，還會引起組織含量和抗氧化防御系統活性的改變。高糖條件下，過量的活性氧能夠調節各種細胞因子、轉錄因子的活化，導致腎臟中的炎癥、細胞增殖、細胞外基質積累、纖維化、內皮功能障礙和異常血管生成［19］，腎小管及腎小球結構異常，腎臟血流動力學發生改變，最終導致DKD。

2 Keap1-Nrf2-ARE抗氧化通路

氧化還原失衡在DKD的發病機制中具有核心作用。若患者體內活性氧過量產生，抗氧化系統易隨著氧化應激狀態的出現而耗盡，超負荷的氧化應激會加重DKD進展，而抗氧化應激能夠有效緩解及改善DKD［20］。實驗證明，降低活性氧含量及增加抗氧化應激產物的水平，可有效緩解DKD進展［21-24］。作為抗氧化應激的核心，Nrf2在對抗氧化應激的防御系統中發揮關鍵作用，在抗氧化研究領域被認為是細胞保護基因轉錄的主要調節因子和啟動因子，是預防氧化應激驅動的疾病如糖尿病及其終末期DKD的關鍵治療靶點［25］。正常條件下，Nrf2通過與其抑制因子Keap1的物理作用而被隔離在細胞質中［26］。由于被Keap1蛋白的泛素化，Nrf2通常處于低表達的非活性狀態。當受到活性氧刺激或激動劑激動時，泛素結合蛋白途徑被激活［27］，Keap1與Nrf2的偶聯狀態被打破，Nrf2被激酶磷酸化，活化的Nrf2逐漸積累，并轉運入細胞核，與Maf蛋白結合形成異質二聚體后，再與ARE結合［28］，激活靶基因表達，產生下游抗氧化應激相關蛋白因子，形成以Nrf2為核心的抗氧化應激通路，以抵抗過多的活性氧產生，改善氧化應激導致的腎損害。

Keap1-Nrf2-ARE信號通路是細胞防御氧化應激損傷的關鍵調節因子，作為DKD患者體內不可或缺的應對氧化應激的細胞防御途徑越來越受到關注，其激活劑具有抗氧化應激效應，已成為治療DKD的靶點［29］。

3 Keap1-Nrf2-ARE通路與DKD其他發病機制的聯系

3.1 Keap1-Nrf2-ARE與足細胞損傷高糖誘導腎小球足細胞損傷是DKD重要的發病機制之一。足細胞是一種終末分化的腎小球上皮細胞，具有維持腎小球過濾屏障完整性、防止尿蛋白損失的作用。足細胞損傷會導致濾腎小球過率下降，腎功能損傷。研究發現，高糖環境能夠使機體上調腎小球足突細胞中溴結構域蛋白4（bromodomain-containing protein 4，BRD4）水平，BRD4過表達會加重高糖誘導的足突細胞損傷［30］。BRD4抑制Nrf2／ARE活性后，高糖誘發的凋亡和活性氧產生明顯被抑制，Nrf2核易位加速，Nrf2／ARE的轉錄活性上調，機體抗氧化能力提高，足細胞對高糖損傷的細胞保護作用明顯增強，說明BRD4抑制劑通過降低BRD4水平，可增強Nrf2／ARE轉錄活性，具有保護足細胞的作用。實驗研究發現，經布魯塞爾處理的小鼠Nrf2-Keap1途徑失活后，小鼠足細胞凋亡顯著增加，提示激活的Nrf2-Keap1信號通路能夠保護谷氨酸和磷酸誘導的足細胞凋亡［31］。

3.2 Keap1-Nrf2-ARE與炎癥反應炎癥反應作為DKD重要的發病機制，貫穿疾病始終。DKD患者體內的高糖狀態是刺激炎癥發生的主要驅動力，而炎癥細胞中的巨噬細胞被視為重要的參與者［32］，能夠誘導腎臟固有細胞分泌白細胞介素、腫瘤壞死因子、趨化蛋白等大量促炎細胞因子，最終導致糖尿病腎損傷。信號通路核因子κB（nuclear factor kappa beta，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPKs）、NOD樣受體蛋白3炎癥小體（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）等是介導炎癥發生的經典途徑［33］。有研究證實，Nrf2通過協調炎癥細胞的募集和ARE調節基因表達促進抗炎進程，通過對炎癥因子的負反饋調節，直接或間接地影響NF-κB等相關通路及其他炎癥控制網絡，Nrf2和NF-κB通路相互作用以調節下游靶分子，發揮轉錄與翻譯功能［34-35］?？梢?，Nrf2-Keap1-ARE通路可通過調節抗炎基因表達，促進抗炎蛋白生成，從而抑制炎癥的進展，達到延緩DKD發展的目的。

3.3 Keap1-Nrf2-ARE與AGEsAGEs引起的氧化應激被視為DKD病理進展的主要原因。長期高糖環境使機體中的蛋白質、脂質和核酸與過剩的還原糖形成不可逆的非酶糖基化終末產物AGEs，與其受體RAGEs相互作用，誘導氧化應激與炎癥反應，導致腎纖維化，損傷腎臟功能［36］。Huang等［37］研究發現，沉默信息調節因子2相關蛋白1（silent information regulator factor2related enzyme 1，Sirt1）可以通過促進受AGEs攻擊的腎小球系膜細胞中Keap1-Nrf2-ARE途徑的激活，包括增加Nrf2的核積累、提高DNA的結合活性和轉錄活性、抑制纖連蛋白和TGF-β1上調，從而延緩糖尿病腎臟纖維化。由上可知，Keap1-Nrf2-ARE的激活能夠改善腎小球系膜細胞中AGEs的水平，發揮腎臟保護作用。

3.4 Keap1-Nrf2-ARE與細胞自噬、凋亡細胞自噬是溶酶體水解酶降解細胞內的細胞器和大分子物質的動態生理性過程。病理條件下，氧化還原穩態的失調會導致活性氧產生，活性氧介導的氧化應激會導致細胞成分的氧化損傷，損害細胞器功能，此時細胞通過自噬消除功能失調的細胞器和受損的大分子物質，減輕氧化應激，以維持細胞穩態。高糖環境下，細胞過度產生活性氧，使正常細胞自噬無法恢復，導致過度自噬，損傷腎臟［38］。研究發現，蘿卜硫素可以激活人腎小管細胞（human kidney-2，HK-2）中的Nrf2-HO-1通路，抑制ROS的產生，改善細胞自噬與凋亡［39］。Wang等［40］研究發現，高糖處理可顯著促進HK-2凋亡，HK-2細胞活力降低，抗氧化酶活性受到抑制，活性氧的產生增加，而經藥物干預，Nrf2途徑激活，下游蛋白血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）和醌氧化還原酶1［NAD（P）H：quinine oxidoreductase 1，NQO1］水平升高，ROS的產生顯著減少，HK-2凋亡延緩，細胞活力顯著提高。研究表明，Nrf2通路與細胞自噬、凋亡存在密切聯系，推斷通過激活Nrf2能夠在高糖損傷過程中抑制ROS產生和氧化應激損傷，改善細胞自噬和凋亡。

3.5 Keap1-Nrf2-ARE與線粒體功能障礙線粒體是一種動態細胞器，經歷了由線粒體分裂基因、線粒體融合基因1、2及視神經萎縮蛋白1調節的頻繁分裂與融合，維持線粒體動態平衡。線粒體功能障礙很大程度上加速了DKD的進展。DKD發生時，氧化應激會產生大量ROS，攻擊線粒體膜，導致線粒體斷裂和膜去極化，膜的通透性改變，膜電位下降，導致一系列細胞凋亡蛋白酶的級聯反應，受損的線粒體產生大量ROS，并加速細胞凋亡，最終損傷腎臟。Xiao等［41］研究發現，線粒體靶向抗氧化劑米托蒽醌能夠激活Nrf2的表達、活性和易位，并抑制Keap1表達及Nrf2、Keap1之間的相互作用，通過轉錄調節恢復管狀細胞中的有絲分裂，改善線粒體氧化應激和異常線粒體代謝動力學，顯著逆轉糖尿病小鼠腎小管損傷。

除上述機制外，Keap1-Nrf2-ARE還與內質網應激［42］、表觀遺傳［43］等DKD的發病機制相關。研究發現，相應地激活Keap1-Nrf2-ARE通絡能夠調控以上機制，改善DKD?？芍狵eap1-Nrf2-ARE作為重要的抗氧化應激通路，通過調控氧化應激，能夠多方面調節DKD發病機制，改善DKD。

4 氣虛血瘀是DKD的基本病機

DKD可歸屬于中醫“腎消”“消渴”“水腫”“尿濁”等范疇［44］?！度彘T事親·三消論》曰：“夫消渴者，多變為聾盲瘡癬痤疿之類……或水液妄行而面上腫也?！薄妒備洝吩疲骸跋什【茫I氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，能為水腫。”《靈樞·口問》云：“中氣不足，溲便為之變?！笨梢姡嗜站脮霈F水腫、小便不利，發生DKD。本病病因與外感六淫、稟賦不足、飲食失宜、情志不調等有關［45］。DKD病理因素復雜，不同階段的病機重點亦不同，但“氣虛血瘀”貫穿疾病的始終。

4.1 氣虛為DKD發生的基礎條件氣虛是DKD發生的關鍵病機［46］。自古就有醫家以“陰虛燥熱”為消渴的基本病機?！秱浼鼻Ы鹨健は省吩疲骸皟认疄椴?，當由熱中所致，小便多于所飲，令人虛極短氣”，可見消渴雖由陰虛燥熱所致，但最終導致了氣虛的出現，而DKD是糖尿病日久的并發癥，當以氣虛為本?！拔迮K皆柔弱者，善病消癉”，《靈樞·五變篇》指出五臟虛弱是DKD的重要病因，《金匱要略·消渴小便不利淋病脈證》載：“寸口脈浮而遲，浮即為虛，遲即為勞；虛則衛氣不足，勞則營氣竭，陽脈浮而數，浮即為氣，數即消谷而大堅；氣盛則溲數，溲數即堅，堅數相搏，即為消渴?！睜I衛之氣虛弱導致消渴的發生，氣虛是DKD的重要病機，書中所載白虎加人參湯、腎氣丸治療消渴，從病因病機、選方用藥角度驗證了氣虛為消渴基本病機。DKD主要病位在腎，并涉及肺、脾二臟，三臟相互影響致病，飲食不節、情志不調等導致脾失健運，脾氣虛，氣血化生無源；脾氣虛則土不生金，導致肺氣虛；脾為后天之本，脾氣虛，后天無以資先天，先天之腎失去濡養，則腎氣虛［47］，日久三臟均會出現氣虛，導致DKD的發生。

4.2 瘀血為DKD的果與因《血證論·瘀血》云：“瘀血存里則口渴……內有瘀血，故氣不能通，不能載水津上升是以發渴，瘀去則不渴。”瘀血在DKD的發生發展中既是病理產物又是致病因素，貫穿DKD始終［48］。瘀血不去，消渴無愈，焦安欽認為，該病病機包含因虛致實、虛實夾雜，以肺氣、脾陽、腎陰不足為本，以瘀、痰、濕、熱為標，突出瘀血在疾病發展中的作用，強調“瘀血痹阻”的病機［49］。吳鑫等［50］認為，本病的根本為氣血陰陽的虧虛，其標為燥熱、瘀血、痰濁，而瘀血貫穿疾病始終。姜威等［51］認為，DKD乃消渴病遷延日久，臟腑受損，夾雜實邪，瘀血既是病理產物，又是致病因素，可見瘀血在DKD中具有重要地位。肺、脾、腎三臟氣虛日久，氣不能行血，血無力前行，血行不暢，日久成瘀；氣不能攝血，血失統攝，血不循經，溢于脈外，留而成瘀；氣虛不化，生化乏源，新血不生，脈管空虛，久而停瘀。瘀血形成，又會導致氣滯、痰阻，氣血化生乏源，如此往復，惡性循環。瘀血形成是DKD遷延不愈的結果，瘀血日久不散，作為病理產物又會使DKD日益加重，亦成了DKD發生的原因，如此往復，加重DKD的病情。

5 益氣活血是DKD的重要治則

DKD為消渴氣虛日久、脈絡瘀阻所致，基本病機為氣虛血瘀，屬氣血不和。針對“氣虛為本，血瘀為標”的病機，益氣活血治療DKD標本兼顧，效果顯著。

郭婷婷［52］整理益氣活血法治療DKD的臨床研究文獻30篇，通過對患者臨床癥狀、指標等的Meta分析，發現輔以益氣活血法治療，能夠顯著提高臨床療效。羅粵銘等［53］收集廣東省中醫院楊霓芝門診2007年至2017年DKD病歷，通過對方、藥等進行數據挖掘發現，楊霓芝治療DKD以益氣活血為主，療效顯著，提示益氣活血法在DKD的治療中占有重要地位，療效顯著［54-55］。

6 益氣活血單味中藥治療DKD藥理作用研究

目前，DKD尚無針對性的治療方法，臨床多以控制血糖和血壓為基礎，晚期以腎臟替代療法為主［56］，盡早干預可有效延緩DKD的發展進程［57］。近年來，中醫藥治療DKD在改善臨床指標、緩解臨床癥狀、延緩疾病進程等方面具有較大優勢?？讜常?8］收集并篩選早期DKD的臨床診治處方，規范化處理后建立處方數據庫，運用統計軟件對處方進行用藥頻次分析，挖掘臨床治療DKD的組方規律和遣方用藥特點。在收集整理的316首處方中，前6位高頻藥物依次為黃芪、當歸、茯苓、丹參、白術、川芎，其中，補虛藥物最多，其次為活血化瘀類藥物。研究表明，益氣活血類單味中藥能夠通過抗氧化、抗炎、抗細胞自噬、抗腎臟纖維化、改善血管內皮功能等作用，改善患者臨床癥狀，減少尿蛋白，治療DKD［59］。

6.1 黃芪黃芪是臨床常用的補氣圣藥，善益氣固表、利水消腫、斂瘡生肌，臨床廣泛應用于DKD，具有改善胰島素抵抗并增加敏感性、抑制淀粉酶活性、抗氧化、抗炎、調節免疫等諸多作用［60］。王靜［61］研究發現，黃芪甲苷可能通過調節Nrf2通路抗氧化應激，改善高糖引起的DKD患者體內近端腎小管上皮細胞HK-2細胞毒性及氧化損傷。研究發現，黃芪甲苷干預高糖損傷的人腎小球系膜細胞后，可抑制其過度增殖的趨勢，且檢測到Nrf2、HO-1 mRNA等水平升高，過氧化氫、丙二醛等水平下降，與黃芪甲苷激活Nrf2通路密切相關［62］。

6.2 當歸當歸具有補血活血、調經止血、潤腸通便之功效，因其既能補血又能行血，補血不留瘀，《景岳全書》中稱當歸“誠血中之氣藥，亦血中之圣藥”，具有抗氧化、抗炎、護肝及改善血液循環等作用［63-64］。Saw等［65］研究發現，當歸根具有抗炎作用，可激活Nrf2通路，保護機體免受氧化應激損傷。張利英等［66］通過動物實驗發現，當歸多糖可以提高輻射大鼠體內抗氧化酶SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活性，緩解大鼠腎臟氧化應激損傷，這與Nrf2通路及下游因子的激活有關。

6.3 丹參丹參具有活血化瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰之功效［67］，是臨床常用的活血化瘀類藥物，具有改善血液循環、降脂、護肝、鎮痛、抗炎、抗氧化、免疫調節作用［68］。研究發現，丹參可呈劑量依賴性促進Nrf2核聚集，增加細胞抗氧化能力［69］。徐春陽［70］研究發現，丹酚酸A可與Nrf2蛋白的多個活性位點直接結合，顯著促進Nrf2核轉位，上調抗氧化基因SOD、GSH-Px mRNA表達，產生抗氧化應激效應。An等［71］發現，丹參乙酸乙酯提取物可以減少實驗性DKD模型的蛋白尿，改善腎功能，并減輕腎小球內的病理改變，這與其增強了介導抗氧化反應的Nrf2及其下游基因HO-1和NQO1的表達，同時降低體外和體內keap1的表達有關。

6.4 三七三七有化瘀止血之功效，具有止血不留瘀的特點。研究發現，三七有調節糖代謝、抗氧化、抗炎、抗纖維化、抗凋亡、抗動脈粥樣硬化、降脂等藥理作用［72］。Zhang等［73］研究發現，三七皂苷R1干預后，db／db小鼠腎臟球狀體積和纖維化減輕，HK-2細胞凋亡緩解，提示三七皂苷R1能促進核Nrf2和HO-1表達，消除氧化應激誘導的細胞凋亡和逆轉腎纖維化，延緩DKD進展。

6.5 紅景天紅景天具有養心、補腎、平喘之功效，紅景天苷是紅景天的主要單體和有效成分。研究發現，紅景天通過抗炎、抗氧化、抗凋亡、降糖、抗纖維化等途徑延緩DKD的進展［74］。細胞實驗發現，經紅景天苷干預后，HK-2細胞的Bax蛋白表達水平減低，Bcl-2表達升高，caspase-3和caspase-9的活性降低，Nrf2水平升高，提示紅景天苷通過促進Nrf2表達逆轉了對照組AGEs誘導的HK-2細胞活性降低［75］。張雪松［76］研究發現，給予紅景天苷干預的糖尿病大鼠Nrf2／ARE信號通路的激活狀態增強，下游的抗氧化應激蛋白表達增強，且其血糖、蛋白尿、血肌酐等水平明顯改善。

另有學者以鏈脲佐菌素誘導的C57BL／6小鼠模型研究川芎乙醇提取物對DKD的保護作用，證實川芎提取物是氧化應激和炎癥的有效抑制劑，可能與Nrf2和NF-κB途徑有關［77］。經姜黃素干預后，患者尿微量白蛋白排泄率顯著降低，且不影響參與患者的代謝控制［78］。此外，姜黃素還能降低血漿丙二醇水平，增強患者血液淋巴細胞Nrf2系統特異性調控蛋白NQO1及其他抗氧化酶的表達。

綜上，益氣活血類單味中藥具有改善糖代謝、抗氧化應激、抗炎癥反應、抗纖維化、抗細胞凋亡等作用，能夠通過作用于Keap1-Nrf2-ARE通路，激活下游抗氧化因子，降低氧化應激水平，發揮抗氧化應激作用，從而保護腎臟細胞免受氧化應激損傷，減輕腎損害，改善腎功能。

7 問題與展望

綜上所述，DKD發病機制復雜，涉及多個方面，目前尚無針對性的治療藥物。大量藥理研究證實，益氣活血類中藥具有降低尿蛋白、抗炎、抗氧化等改善糖尿病腎損傷的作用。目前，Keap1-Nrf2-ARE信號通路受到了廣泛的關注，與DKD的很多發病機制具有相關性。本文綜述了氧化應激、Keap1-Nrf2-ARE與DKD的關系以及DKD的病機和治法、益氣活血單味中藥通過激活Keap1-Nrf2-ARE通路治療DKD等相關研究，發現益氣活血類中藥能夠激活Keap1-Nrf2-ARE信號通路，下調活性氧含量，調控Keap1-Nrf2解離，促進Nrf2入核、激活ARE抗氧化應激元件以及調節下游抗氧化蛋白因子表達，改善DKD臨床癥狀、降低尿蛋白、抑制炎癥反應、保護細胞損傷、抗纖維化，發揮腎臟保護作用。通過中醫辨證論治，突出了DKD“氣虛血瘀”的基本病機，明確了益氣活血法治療DKD的有效性，為臨床應用提供了新思路與新方向。

益氣活血法在糖尿病腎病中應用較為廣泛，其作用機制與激活Nrf2通路有關，進一步以Keap1-Nrf2-ARE通路為介導，從細胞、分子及上游基因調控層面研究糖尿病及其并發癥具有更深層次的意義，然而相關研究較為匱乏。益氣活血類中藥已廣泛應用于糖尿病及其并發癥的臨床治療，但藥物之間的相互作用及發生作用后對Keap1-Nrf2-ARE信號通路的影響尚未明確。

針對DKD氧化應激的病理機制，可加強臨床試驗及動物實驗，從單味中藥、藥對、中藥復方之中尋找合適的抗氧化劑，以更有效地干預DKD進程。Keap1-Nrf2-ARE信號通路的激活能夠促使下游抗氧化因子產生，通過抗氧化作用干預DKD，因此進一步研究此通路激動劑對于防治DKD至關重要，故今后需積極尋找具有促進Keap1-Nrf2解離、促進Nrf2入核、促進轉錄等作用的激動劑，以激活Keap1-Nrf2-ARE通路，為臨床防治DKD藥物的發掘提供方向。