中醫藥治療肺間質纖維化研究進展

邢思賢，孫麗鳳

1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250014； 2.山東中醫藥大學附屬煙臺市中醫醫院，山東 煙臺 264000

肺間質纖維化(pulmonary interstitial fibrosis，PIF)屬于間質性肺病的一種，多不可逆，臨床主要表現為胸悶、氣短、呼吸困難、干咳等，呈持續性加重，急性加重的呼吸衰竭是其主要死因[1]。目前，西醫治療該病的主要方法為吡非尼酮和尼達尼布抗纖維化治療、激素及對癥治療等[2]。此類治療不良反應多，患者常不耐受。根據其特征和表現，可將其歸屬為中醫學“肺痿”“咳嗽”“喘證”“肺痹”等范疇。中醫治療該病，從整體觀念和辨證論治出發，標本兼顧，既能改善癥狀，又能從整體調節臟腑功能，還可有效減少西藥治療的不良反應，患者易接受，給PIF的治療提供了新的思路及方法[3-4]。故將中醫藥治療PIF研究進展綜述如下。

1 病因病機

西醫認為，PIF的主要致病因素為吸煙、職業粉塵污染、環境污染等[5]。中醫認為，PIF的病因病機較為復雜，當代醫家多認為，該病病因為外感、七情六欲、飲食、年老體虛、臟腑失養等內因、外因、不內外因，該病病機主要為素體正虛，痰瘀互結，表現為本虛標實。涉及肺、脾、腎三臟，本虛主要為肺、脾、腎虛損，氣陰兩虛，標實主要為痰、瘀、毒。《金匱要略》言“肺燥津傷、肺氣虛冷”，與“燥勝則干”致痿意同。燥勝則可使氣陰均傷，氣虛津血不運，則生痰瘀，津傷則致肺葉不得濡潤而失用，痰濁、瘀血、燥毒等結于肺絡，而致本病。張之文教授認為，該病早期可見肺胃兩虛兼絡脈受損證型，而后可見肺脾氣虛、痰瘀互結證型，晚期多可發展為肺腎虛衰、瘀毒為患證型[6]。張偉教授認為，該病應從“毒”論治，病機關鍵在于毒損肺絡，痰、瘀、毒膠著于肺絡之間是其難治的主因[7]。張偉從“火伏陰絡”治療PIF，認為PIF符合中醫基礎理論，諸邪日久，皆有郁而化熱的可能，熱郁日久可化火，火氣內炎亦可生熱，二者密不可分。基于“陰絡”，氣絡陽氣郁久化火、血絡痰瘀蘊而生火，且脾土與肺部疾病關系密切，故從肺、脾兩臟論述了PIF氣血津液失運導致病理產物蓄積而化熱化火的病理過程[8]。趙圓圓等[9]提出，正氣虧虛、邪伏于肺是該病發病的重要病因，痰瘀膠結是其病機關鍵，反復感邪可加重病情進展。傅錦輝等[10]認為，該病的發生主要以正虛為基礎，外感為其誘因。

2 中醫內治法

2.1 中藥復方治療

2.1.1 從補虛祛邪論治PIF最常見的類型是虛實夾雜。肺脾腎俱虛，痰瘀熱毒互結，阻于肺絡，故此階段表現復雜，治療上應標本兼顧。孫宇博等[11]進行回顧性分析，將45例PIF患者隨機分為人參平肺方治療的中藥組和未使用中藥治療非中藥組。非中藥組15例采用西醫常規治療，中藥組30例在西醫常規治療的基礎上聯用人參平肺方(人參10 g，地骨皮10 g，知母10 g，桑白皮10 g，天門冬19 g，甘草5 g，橘紅10 g，丹參15 g)治療。結果顯示，中藥組治療有效率為80%，高于非中藥組的42.9%，且中藥組還能減輕西藥常規治療引起的不良反應。劉曉明等[12]將60例PIF患者隨機分為治療組和對照組各30例，對照組采用西醫常規治療，治療組在常規西醫治療的基礎上聯用補腎活血方(人參9 g，黃芪30 g，熟地黃15 g，山茱萸9 g，麥冬15 g，五味子 6 g，當歸15 g，丹參15 g，黃芩12 g，川貝母6 g，虎杖12 g，炙甘草6 g)治療。結果顯示，治療組有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組在改善患者臨床癥狀、減輕炎癥反應、改善肺通氣功能等方面療效更優。章莉[13]將48例特發性肺間質纖維化患者分為治療組25例和對照組23例。對照組采用西醫抗感染、抗纖維化等方法治療，治療組在對照組的基礎上，加用黨參平肺活血湯(黨參15 g，麥冬10 g，桑白皮10 g，地骨皮10 g，知母10 g，陳皮 10 g，桃仁10 g，紅花10 g，炙甘草3 g)治療IPF的氣陰兩虛夾瘀證，療程為3個月。結果顯示，治療組有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，且黨參平肺活血湯在減輕西醫常規治療的不良反應方面有一定的優勢。折哲[14]等將60例IPF氣陰兩虛、肺絡痹阻證患者隨機分為治療組和對照組，每組30例。治療組予醋酸潑尼松片聯合加味下瘀血顆粒(黨參15 g，麥門冬15 g，制大黃9 g，五味子9 g，蟲9 g，桃仁9 g，生甘草9 g)口服，對照組予醋酸潑尼松片聯合加味下瘀血顆粒模擬劑口服。結果顯示，與對照組比較，治療組更能有效改善患者的臨床癥狀，減少醋酸潑尼松片的服用劑量，在一定程度上可以延緩肺纖維化進展。朱國雙等[15]研究發現，溫肺化纖顆粒(地龍10 g，麻黃10 g，土鱉蟲8 g，白芥子10 g，桃仁 8 g，炮姜炭9 g，鹿角霜15 g，熟地黃15 g，肉桂4 g，炙甘草10 g，紅花10 g，川芎10 g)可抑制小鼠肺纖維化，其機制可能為通過抑制內質網應激介導的凋亡發生，減少上皮間質轉化，從而抑制肺纖維化。劉南飛等[16]運用芪術抗纖顆粒(黃芪、當歸、莪術、山茱萸等)治療肺纖維化大鼠，研究表明，芪術抗纖顆粒可抗肺纖維化，其作用機制可能與降低促肺纖維化因子量和肺組織炎性細胞因子量相關，從而對肺纖維化大鼠炎癥反應和纖維化改變起到一定的預防和治療作用。

2.1.2 從祛邪論治邪實主要為痰、瘀、毒等。最常見的證型為痰瘀互結，其次為痰熱互結、毒邪犯肺等。王娟[17]將42例IPF中痰瘀互結證患者隨機分為對照組和試驗組，每組各21例。對照組予單純西藥N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療，試驗組在對照組的基礎上，加自擬化痰逐瘀湯口服(金銀花15 g，法半夏10 g，甘草6 g，水蛭6 g，茯苓 10 g，紅景天 15 g，陳皮10 g，丹參15 g)。結果表明，試驗組臨床癥狀和肺功能有效率為85.71%和85.71%，對照組為61.90%和80.95%，差異有統計學意義(P<0.05)。顧瀟楓[18]運用肺纖方(冬蟲夏草3 g，生黃芪15 g，水蛭 5 g，紅景天15 g，炙麻黃6 g，白果 10 g，瓜蔞20 g，海蛤殼30 g)聯合醋酸潑尼松治療PIF痰瘀型小鼠，研究表明，肺纖方可通過抑制肺成纖維細胞增殖和分化，使膠原沉積減少，從而發揮抗纖維化作用。

2.1.3 從補益論治PIF久病易出現氣陰兩虛、脾腎虧虛等證。朱明亭等[19]將120例PIF患者隨機分為研究組和對照組，每組60例，對照組采用乙酰半胱氨酸膠囊治療，研究組在對照組的基礎上給予麥門冬湯加減(麥冬30 g，法半夏5 g，人參8 g，黃芪15 g，白術15 g，炙甘草8 g，大棗8 g，粳米10 g)治療，治療3個月。結果顯示，研究組有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。劉楠楠等[20]將34例PIF氣陰兩虛型患者隨機分為試驗組和對照組，每組17例。試驗組給予保真湯(熟地黃、當歸、生地黃、地骨皮、白術、柴胡、黃芪、五味子、人參、茯苓、黃柏、陳皮、赤芍、知母、甘草等)加減聯合常規西醫治療，對照組予常規西醫治療。結果表明，試驗組有效率為94.12%，高于對照組的52.94%。

隨著現代藥物研究進展，越來越多的中草藥及有效成分被證實有抗肺纖維化，改善PIF患者臨床癥狀、體征，提高生活質量等作用，并逐漸作為輔助治療藥物應用于臨床。

2.2 單味中藥治療

2.2.1 黃芪黃芪具有補益升陽、固表、利水消腫等作用[21]，是臨床常用的抗多臟器纖維化的中藥之一，活化成分較多，主要抗纖維化有效成分有黃芪皂苷、黃芪多糖、黃酮類化合物等。敬小莉等[22]通過小鼠實驗研究發現，黃芪總黃酮、黃芪總皂苷、黃芪多糖等均可抑制轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達，有效減輕特發性肺纖維化小鼠的炎癥反應及肺纖維化程度，黃芪總黃酮在各種黃芪提取物中抗纖維化作用最顯著。童佳歡等[23]通過實驗研究發現，黃芪甲苷可以減少羥脯氨酸在肺組織中的含量，從而有效減輕膠原纖維沉積，起到抗纖維化的作用。張容等[24]研究發現，黃芪多糖可降低小鼠肺泡灌洗液中炎性細胞數和總蛋白濃度，減輕肺組織損傷、炎性反應和纖維化程度，不影響荷瘤鼠的放療效果。黃芪多糖可減輕小鼠放射誘導的肺部炎癥、損傷及肺纖維化程度，且不影響放療效果。趙夢雅等[25]通過網絡藥理學及分子對接等研究得出，黃芪及其活性成分葉酸能夠降低大鼠血清白細胞介素(interleukin，IL)-17、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9的表達，從而發揮黃芪及其活性成分葉酸對特發性肺纖維化大鼠的治療作用，以降低其纖維化程度。

2.2.2 丹參丹參有活血化瘀止痛等作用[21]，其有效抗肺纖維化成分為丹參酸、丹參酮ⅡA等。李金蓮等[26]研究表明，丹酚酸A、丹酚酸B對TGF-β1誘導的上皮間質轉化具有抑制作用，可能是治療肺纖維化的有效成分。有研究表明[27]，丹參酮ⅡA可控制炎性因子的釋放，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF)-α、IL-1β及IL-6等，從而緩解小鼠肺纖維化。

2.2.3 三七三七具有散瘀止血、消腫定痛的作用[21]，其有效抗肺纖維化成分為三七總皂苷。孫春斌等[28]通過小鼠實驗發現，三七總皂苷組小鼠肺組織中細胞外基質、膠原纖維沉積比與模型組相比顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，表明三七總皂苷可緩解肺纖維化進程。耿德海等[29]研究三七總皂苷對人胚肺成纖維細胞(細胞株編號為MRC-5)增殖分化及膠原蛋白合成的作用，研究表明，三七總皂苷可通過抑制MRC-5細胞增殖及分化，抑制人胚肺成纖維細胞Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白表達，從而延緩及阻止肺纖維化。

2.2.4 冬蟲夏草冬蟲夏草具有補腎益肺、止血化痰的作用[21]。有研究表明[30]，人工冬蟲夏草具有抑制肺纖維化的作用。許惠娟等[31]用蟲草菌液治療博萊霉素誘導的大鼠肺纖維化，結果顯示，蟲草菌液能減輕早期肺泡炎，其可能是通過減少嗜酸粒細胞浸潤，下調IL-5、TNF-α表達而實現的。

2.2.5 黃芩黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等作用[21]，其有效成分為黃芩苷等。徐明杭等[32]研究發現，黃芩苷可使肺內纖維素沉積顯著減輕，且能降低TGF-β1、MMP-2、基質金屬蛋白酶組織抑制劑2(matrix metalloproteinase tissue inhibitor 2，TIMP2)等的表達。其作用機制可能為黃芩苷與靶蛋白TGF-β1結合，能夠抑制MMP2和TIMP2的表達，有效延緩肺纖維化進程。張銳等[33]用黃芩苷治療博來霉素誘導的肺纖維化小鼠，結果表明，黃芩苷能明顯減輕肺組織炎癥細胞浸潤及肺纖維化程度，其作用機制可能是黃芩苷能抑制Wnt3a/β-catenin信號通路和上皮細胞-間充質轉化相關蛋白的活化，對博來霉素誘導的肺纖維化小鼠起到保護作用。王清華等[34]用博來霉素復制特發性大鼠肺纖維化模型，給予黃芩苷干預，結果顯示，黃芩苷能降低肺組織中TNF-α、IL-1β、丙二醛(malondialdehyde，MDA)的含量，增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性；使支氣管肺泡灌洗液中炎癥細胞顯著降低。黃芩苷作用機制可能是通過抑制炎癥反應，增加細胞抗氧化能力來抑制肺纖維化。

2.2.6 甘草甘草具有祛痰止咳、清熱解毒、緩急止痛、補脾益氣、調和諸藥等作用[21]。其中有效成分為異甘草素、甘草查爾酮A等。劉新民等[35]用甘草、激素治療博萊霉素造模的肺纖維化大鼠。研究發現，甘草能夠下調肺泡灌洗液中TNF-α和血小板衍生生長因子水平，使博萊霉素導致的大鼠肺纖維化發生、發展進程得到抑制或延緩。異甘草素是從甘草的根中提取的，是一種天然黃酮類化合物單體，具有抗腫瘤、抗感染、抗氧化等多種作用[36]。何金娟[37]研究發現，異甘草素抑制TGF-β1誘導肺成纖維細胞活化的具體分子機制是通過抑制PI3K/AKT/m TOR通路激活自噬介導的，異甘草素可以抑制TGF-β1，從而誘導肺成纖維細胞的活化。實驗研究發現[38]，甘草查爾酮A可能通過阻斷Smad相關信號通路，抑制成纖維細胞轉化，發揮抗纖維化作用。

此外，研究證明，沙參、麥冬、五味子、金銀花、連翹、澤蘭、當歸等中藥或其提取物，在治療PIF中具有重要作用。

3 中醫外治法

3.1 中藥注射劑治療張浩洋等[39]通過檢索文獻發現，臨床用于治療IPF的中藥注射劑包括丹紅注射液、川芎嗪注射液等5種，其中，丹紅注射液應用最多。結果顯示，與單純西醫常規治療相比，在西藥基礎上聯合丹紅注射液治療更能提高治療有效率、肺功能、血氧飽和度等。王晶等[40]研究發現，丹紅注射液試驗組的臨床療效明顯優于單純西醫治療的對照組，并且試驗組無嚴重不良反應發生，安全性高。林亞發等[41]將70例IPF患者隨機分為對照組和觀察組各35例。對照組采用強的松龍治療，觀察組采用丹紅注射液聯合強的松龍治療。結果表明，丹紅注射液聯合甲基強的松龍治療能有效改善IPF患者的肺功能和肺纖維化程度。劉培培[42]通過實驗研究發現，參附注射液可有效減輕肺纖維化。欒智華等[43]通過小鼠實驗研究發現，紅花注射液能抑制博來霉素誘導的小鼠肺纖維化，其抗纖維化機制可能與降低肺組織TGF-β1蛋白表達水平有關。

3.2 中藥離子導入法1958年，我國首創中藥離子導入法，此法集中藥、穴位經絡效應、電療熱療三重作用于一體，利于電流將藥物導入穴位，使作用腧穴或部位藥物濃度增高，持續刺激，延長治療效果[44]。李彬等[45]將80例PIF患者隨機分為觀察組和對照組，每組各40例。對照組予常規西藥治療，觀察組采用中藥內服(山藥20 g，黨參15 g，熟地黃、黃芪、茯苓、牡丹皮、澤瀉、麥冬、山茱萸、紅花、五味子、赤芍、桃仁、川芎、當歸各10 g)聯合離子導入(部位：肺俞或啰音最強處)治療。結果顯示，觀察組有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義 (P<0.05)。王湘雨[46]將56例PIF患者隨機分為治療組和對照組，每組各28例。對照組口服強的松，治療組在口服小劑量強的松基礎上，用紫草、紅花、赤芍、丹參、皂角刺等藥物行中藥離子導入。結果顯示，治療組和對照組的有效率分別為92.86%、60.71%，治療組癥狀、肺功能等各項觀測指標改善程度等均優于對照組。呂園園等[47]將40例PIF患者隨機分為對照組和治療組，每組各20例。治療組20例給予中藥內服(山藥20 g，熟地黃10 g，黨參 15 g，黃芪10 g，茯苓10 g，當歸10 g，澤瀉10 g，川芎10 g，牡丹皮10 g，赤芍10 g，山茱萸10 g，紅花10 g，麥冬10 g，桃仁10 g，五味子10 g)聯合中藥離子導入(位置：肺俞或啰音最強處)并配合西藥治療，對照組20例采用單純西藥治療。結果顯示，治療組和對照組有效率分別為90.0%和60.0%。治療組臨床療效及癥狀、體征、肺功能改善情況等均優于對照組，且用藥期間未見明顯不良反應。

3.3 針灸療法針刺和艾灸是中醫傳統療法，有簡便易行、不良反應少、易于推廣等優點[48]。徐慧卿[49]運用針藥結合治療特發性肺間質纖維化，將患者隨機分為聯合組和激素組，聯合組采用中藥、針灸(針刺選穴：定喘、太淵、氣海、膻中，艾灸選穴：肺俞、膏肓俞、腎俞、四花)和激素聯合治療，中藥根據不同證型辨證論治，激素組只采用激素治療。結果表明，治療后聯合組用力肺活量、動脈氧分壓秒用力吸氣量改善情況等優于對照組，差異具有統計學意義。Li等[50]將特發性肺纖維化合并肺脾虛胃食管反流患者116例隨機分為觀察組和對照組，每組58例。對照組采用西醫常規治療，觀察組在對照組基礎上加用臍灸。結果表明，觀察組在臨床癥狀和6分鐘步行試驗結果的改善方面均優于對照組。周艷[51]采用疏通肺絡法治療博來霉素復制的經典肺纖維化大鼠，選取(肺俞、膏肓俞)艾灸。結果表明，艾灸對肺纖維化發展肺泡炎和肺纖維化有改善作用，表明艾灸對肺纖維化有一定的防治作用，療程越長，療效越好。彭彩鈺[52]采用艾灸(針灸取穴：肺俞、膏肓，配合麥粒灸)配合化纖Ⅳ號方(紅花、絲瓜絡等)治療博萊霉素誘導肺纖維化大鼠，結果表明，通過艾灸治療可減輕博萊霉素誘導肺纖維化大鼠的肺纖維化程度，艾灸配合化纖Ⅳ號方阻抑肺纖維化的效果優于單用艾灸或單用化纖Ⅳ號方。

3.4 穴位貼敷療法穴位貼敷是將藥物貼敷與相應穴位上持續刺激局部皮膚相結合，藥物和穴位協同刺激，以達到調暢氣血、平衡陰陽、疏通經絡等效果[53]。田新瑋等[54]將112例結締組織病合并肺間質纖維化患者隨機分為中醫組和西醫組，每組56例。其中，西醫組采用常規西藥聯合消纖湯(膽南星3 g，白附子6 g，甘草6 g，地龍9 g，玄參9 g，川芎9 g，陳皮9 g，金銀花15 g，紫花地丁 30 g，黃芪 30 g)治療，中醫組在西醫組的治療基礎上加用穴位貼敷(黃芪15 g，白芍15 g，當歸12 g，紅花12 g，獨活10 g，羌活10 g，川芎10 g，三七9 g，生川草9 g，莪術6 g，麝香3 g)治療，貼敷大椎、肺俞、涌泉、中脘等穴位。治療后，中醫組有效率為87.50%，明顯高于西醫組的71.43%。謝昕悅[55]將60例結締組織病合并肺間質纖維化患者隨機分為治療組和對照組，每組30例，治療組予穴位貼敷(黃芪、白芍、葛根、川芎、羌活、獨活、紅花、生川烏、乳香、沒藥、威靈仙、三七粉、樟腦、麝香)配合中藥口服(甘草6 g，紫蘇葉9 g，蘆根15 g，丹參12 g，瓜蔞18 g，清半夏 10 g，桔梗12 g，前胡9 g，厚樸6 g，連翹12 g，炒苦杏仁9 g，炒桃仁9 g，蜜麻黃9 g，川貝母6 g)，選穴為：肺俞、大椎、膻中、天突、中脘、涌泉，對照組30例予中藥口服。結果顯示，治療組與對照組有效率分別為80.0%和73.3%，治療組療效明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

4 結語

綜上所述，中醫藥治療PIF的主要方法有中醫內治法和中醫外治法。其中，中醫內治法主要包括中藥復方治療和單味中藥治療；中醫外治法主要包括中藥注射劑療法、中藥離子導入法、針灸療法、穴位貼敷療法等。操作簡單，方法多樣，可以直達病所，有提高臨床療效、減輕藥物不良反應。目前，存在的問題是：①缺乏多中心、大樣本量的臨床研究，無統一的中醫診斷標準、療效判定標準等；②對中醫藥防治PIF的作用機制研究停留在分子水平，尚未形成統一、權威的理論標準。今后，應在中醫基礎理論的指導下，深入對中醫外治法的作用機制進行研究，尋求更加有效的治療方法，開發中藥新藥，建立權威的臨床診療規范，使PIF的中醫治療更加系統化、規范化。