類風濕關節炎伴發抑郁癥“虛、瘀、郁”的中醫病機探討與應用*

藺曉源，劉檢，王宇紅，劉平安，

1 湖南中醫藥大學第一附屬醫院 湖南長沙 410007

2 湖南中醫藥大學 湖南長沙 410208

類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種極易致殘的慢性自身免疫性疾病，后期常因出現骨破環、關節畸形和功能喪失而嚴重危害人類健康[1]。由于RA自身所致的功能受限、軀體損傷及藥物副作用等均可導致患者產生眾多精神癥狀，其中以抑郁最為常見，而抑郁癥的發生率約3.1%[2]，已成為世界第三大負擔疾病。目前，我國RA的患病率為0.42%，患病人數達500萬[3]，其中約有40%～60%的RA患者伴有不同程度的抑郁癥狀[4]。RA伴發抑郁癥（Rheumatoid Arthritis with Depression，RAD）嚴重影響了人們的身心健康和生活質量，故對RAD進行防治研究具有重要意義。

目前，西醫治療RAD尚無專藥，大多是在RA常規治療的基礎上輔以抗抑郁治療，但存在明顯的毒副作用[5]，再加上RA本身所致的軀體不適等，使患者的服藥依從性大大降低，不僅使抑郁癥得不到充分治療，還會增加患者的心理負擔，進一步增加治療難度。而中醫藥立足整體，通過辨證論治RAD優勢則更為明顯，對于RAD的全程管理與防治療效獨特。因此，深入挖掘RAD的中醫病機，開展緊扣其關聯性發病機制的理、法、方、藥研究，對于RAD的防治具有重要的科學價值與臨床意義。

理論探討

1 RAD的中醫辨治現狀

RAD在中醫學沒有明確的記載和統一的命名。RA屬中醫“痹病”的范疇，其基本病機有肝腎不足、氣血虧虛、風寒（熱）濕邪痹阻筋脈等，而痰濁、瘀血常在RA病情的轉歸中起重要作用[6]。抑郁癥屬中醫“郁證”的范疇，雖以氣、血、痰，火、濕、食六郁的邪實和由實轉虛的心神失養、心脾兩虛等為主，但均以肝郁氣滯為其病理基礎，故氣機失調是郁證的基本病機[7]。如《證治匯補·郁證》中曰“郁證雖多，皆因氣不周流”；《辨證錄·痹證門》提出：“人有肝氣常逆……夫肝痹是矣……然亦氣血之不足而成之也”。因此，肝主疏泄功能正常與否是RAD發病的關鍵。若肝失疏泄，一則氣血津液運行失司，可致氣滯、痰凝、血瘀阻滯筋脈骨節發為痹病；二則肝失條達，氣機不暢，情志不舒而發為郁證，終致痹病伴發郁證。現代研究也有認為，腎虛肝郁、痰瘀互結是RAD的基本病機[8]。RA患者痰瘀痹阻型和氣血兩虛型伴發抑郁癥狀的概率明顯高于其他各型[9]。RA中醫證型雖有多樣，但瘀證伴隨痹病之終始，其與中醫“久病必瘀”理論相一致。因此，在RAD的辨治中，舒暢氣機、化痰通絡法往往貫穿于其治療的始終。王建東等[8]使用“疏肝解郁、豁痰安神、交通心腎”法治療RAD尤其重視燮理肝膽樞機，取肝郁得暢則痰瘀可散之意。朱躍蘭等[10]認為絡脈痹阻為RAD發生的關鍵，補腎活血解郁法可減輕RAD腎虛血瘀證患者的抑郁癥狀而改善RA病情。此外，也有研究表明，具有益氣健脾、化濕通絡作用的新風膠囊能明顯改善活動期RAD患者的 SDS評分及實驗室指標[11]。

2 RAD具有“虛、瘀、郁”的中醫病機特點

我們認為，RAD屬中醫痹病合并郁證的范疇。痹病雖有行痹、痛痹、著痹等分型，但RA出現的關節腫大、僵硬、變形等與中醫的尪痹相一致，為虛實夾雜之證。RA發病以正虛為內在條件，起決定性作用。《靈樞·百病始生》有曰“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人……”其中又以腎虛為要。王肯堂在《證治準繩》中明確指出：“痹病有風、有濕、有寒、有熱……皆標也；腎虛，其本也”。腎主骨生髓，腎精充則筋骨堅強，腎精虧則骨髓不滿，筋骨脆弱。腎氣虛衰，遇寒濕之氣易乘虛入腎，痹阻經絡，氣血不行，關節閉澀，筋骨失養，則出現關節酸痛、屈伸不利等。在正虛基礎上，氣血不運、瘀血留滯又為痹病的病理關鍵[12]。RA與血瘀緊密相關，《醫林改錯·下卷》明確“痹癥有瘀血說”。瘀血在痹病過程中既是病理產物，又可加重痹病。因此，RA發病機理多為腎虛血瘀，其基本病機可用“虛、瘀”概括，治宜補腎活血通絡。郁證病始在肝，與腦相關。因情而郁，氣血失調是其病機關鍵。腦為元神之府，主神明而統諸神。若情志不遂，肝郁失疏，氣血運行不暢，則瘀結于內，不得宣泄，上犯清竅，神明失用，發為抑郁。因此，郁證的基本病機可用“瘀、郁”來概括，治宜理氣活血解郁。而肝腎同源、腎通于腦，尪痹之腎虛血瘀可致元神失養，郁證產生；郁證之肝郁氣滯又可加重尪痹之腎虛血瘀。故尪痹與郁證互為因果，相兼為病。RAD的基本病機可用“虛、瘀、郁”概括。

3 基于RAD“虛、瘀、郁”的病機特點組方壯骨止痛解郁方

我們基于RAD“虛、瘀、郁”的中醫病機特點，立補腎祛寒、活血通絡、疏肝解郁的治法，創壯骨止痛解郁方。該方以壯骨止痛方合百事樂方加柴胡而成。其中，壯骨止痛方是湖南省名老中醫莫新民教授的臨床經驗方，已獲得國家新藥證書（國藥準字Z20050125），而百事樂方是本課題組研發的具有獨立知識產權的抗抑郁中藥復方（專利號CN101816766A）。壯骨止痛方由補骨脂、淫羊藿、枸杞子、女貞子、狗脊、骨碎補、川牛膝組成，具有補腎壯骨，活血化瘀，祛風除濕之功，經過長期的臨床應用，已證實其對“骨萎”“骨痹”中的骨質疏松癥、類風濕關節炎等有良好的療效。方中補骨脂溫腎助陽為君。臣以淫羊藿，助君藥溫補腎陽，又有強筋健骨之功，且其還能祛因虛所致之風濕。陰陽相生，“善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮”，故佐以枸杞子、女貞子，滋補肝腎之陰精，助肝腎之陽以化生；狗脊補肝腎、強腰膝；骨碎補續傷止痛、通經活絡、補中寓通、補而不滯。伍以川牛膝，亦逐瘀通經，且牛膝可引諸藥下行增強藥效，為引經使藥。百事樂方由姜黃、貫葉連翹、人參組成。方中君以姜黃活血行氣，主治血瘀氣滯諸證，所含姜黃素通過單胺神經系統發揮抗抑郁作用；臣以貫葉連翹活血解郁，現代藥理研究也表明其具有抗抑郁、鎮痛等作用[13]；人參功善補氣、安神，用為佐使。外加柴胡疏肝理氣，全方共奏補腎祛寒、活血通絡、疏肝解郁之功效。

4 壯骨止痛解郁方治療RAD依據充分

前期研究發現，壯骨止痛方的藥效物質基礎有補骨脂素、淫羊藿苷、枸杞多糖、骨碎補總黃酮、牛膝甾酮等，增加骨密度等現代藥理作用與其補腎活血功效關系密切[14]；壯骨止痛方發揮改善骨質疏松的效應與通過上調去勢大鼠骨組織中Wnt7b蛋白表達，下調 GSK3β、SOST蛋白表達來調控 Wnt/βcatenin 信號通路有關，其還可通過提高Ⅰ型膠原纖維和TGF-β1 mRNA的表達，促進成骨細胞分化[15-17]；而壯骨止痛膠囊含藥血清也能促進OPN、OSX蛋白分泌，進而促進成骨細胞的增殖和分化[18]。此外，前期研究表明，百事樂膠囊能明顯改善抑郁模型大鼠的抑郁行為及海馬 CA3 區神經元結構的異常變化，減少海馬神經元的凋亡；并能明顯促進海馬隔顳軸神經再生，增加海馬隔顳軸新生細胞和增殖細胞數目[19-20]；百事樂膠囊含藥血清可提高皮質酮暴露下海馬神經元細胞活力，增強神經營養，促進神經細胞可塑性[21]。前期的臨床應用結果顯示，壯骨止痛解郁方湯藥制劑能明顯減輕RAD患者抑郁癥狀，改善 RA 病情，且在軀體功能、疼痛、生命活力和心理健康方面作用顯著，而在改善 RA 生命質量以及改善抑郁評分等方面優勢獨特。

驗案舉隅

患者，女，51歲，2020年8月12日初診，主訴：兩手指關節腫痛10余年，心情抑郁并見。現癥見兩手指關節腫痛右側尤著，伴關節畸形，晨僵痛，兩膝、足趾關節微痛，心境不悅，頭不暈，腰痛，夜寐不謐，神疲，納食一般，夜尿2～3次，大便調，日解1次，舌暗紅，苔薄白，脈弦細。血檢示：血沉86 mm/h，類風濕因子486.9 IU/mL，抗鏈“O” 53 IU/mL，超敏C反應蛋白16.15 mg/L。西醫診斷： 類風濕關節炎伴發抑郁癥。中醫診斷： 痹病合并郁證。治法： 補腎疏肝、活血解郁。處方： 壯骨止痛解郁方加減，補骨脂15 g，淫羊藿10 g，枸杞子 15 g，女貞子 15 g，狗脊 10 g，骨碎補 10 g，牛膝 10 g，姜黃 10 g，柴胡 10 g，貫葉連翹 15 g，人參 10 g，黃芪 20 g，當歸 10 g，熟地 15 g，白芍 10 g，川芎 10 g，威靈仙 10 g，茯神 15 g，合歡皮 20 g，甘草 5 g。14劑水煎服，服藥2次/d，1劑/d。

2020年8月26日二診： 患者兩手指關節腫痛明顯減輕，晨僵痛和情緒好轉，腰微痛，兩膝、足趾關節不痛，夜寐謐，納食一般，夜尿1-2次，舌紅，苔薄黃，脈弦細。上方有效，守方去茯神加黃芩10 g，神曲10 g。繼服21劑，鞏固療效。后隨訪三個月，情況良好。

按：尪痹、郁證為主。尪痹恙由肝腎虧虛，氣血不足，瘀阻于筋膜骨絡而成，病癥似風濕而非外受之風濕，故謂之“類風濕”，中醫則名曰“尪痹”，治宜補腎強骨、活血通絡；郁證恙由肝郁失疏，氣血運行受阻，瘀結于內，上犯清竅，腦失神明而成。而腎虛血瘀可致元神失養，肝郁氣滯又可加重腎虛血瘀，故本例患者之尪痹與郁證互為因果，相兼為病，具有“虛、瘀、郁”的病機特點，可用壯骨止痛解郁方進行加減治療。此方用壯骨止痛解郁方之補骨脂、淫羊藿、枸杞、女貞子、狗脊、骨碎補、川牛膝、姜黃、柴胡、貫葉連翹、人參補腎壯骨、活血通絡、疏肝解郁。朱丹溪曰：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁”。然致氣血逆調之因，實由肝膽失疏，氣血瘀滯，干擾神魂。故用四物湯之當歸、熟地、白芍、川芎，加黃芪補氣血，亦達“治風先治血，血行風自滅”之意。威靈仙祛風通絡止痛，《本草經疏》曰：“威靈仙，主諸風”，《本草正義》曰：“威靈仙，以走竄消克為能事，血凝氣滯，諸實宜之。茯神寧心安神，《別錄》言其“開心益智，養精神”，《藥性論》言其“安神定志，補勞乏”。合歡皮解郁安神，《本經》言其“主安五臟，和心志，令人歡樂無憂”。炙甘草調和諸藥。全方合用，使腎得補、肝得疏、絡得通、郁得除。二診患者多數癥狀減輕，說明原方有效，故守方加減。夜寐謐，故去茯神；納食仍一般，故加神曲健脾和胃；患者舌紅苔黃熱象明顯，故加黃芩清熱，并可配合柴胡加強疏泄肝膽之力。繼服21劑鞏固治療，隨訪3個月情況良好。

小 結

基于以上可知，中醫學缺少與RAD相一致的病名，即使其臨床表現在歷代醫籍中也有散在記載，但RAD的辨治并沒有形成統一的理論體系。此外，檢索數據庫不難發現，RAD的現代治療研究報道較少，具有代表性的研究文獻也較陳舊。而據流行病學調查顯示，目前RAD的發病率在日漸加劇，故開展RAD的中醫病機與防治研究是當前亟待解決的問題。我們通過大量研究總結出RAD屬中醫“痹病合并郁證”的范疇，其為虛實夾雜之證，具有“虛、瘀、郁”的中醫病機特點，并根據該病機特點，立“補腎祛寒、活血通絡、疏肝解郁”的治法，組方壯骨止痛解郁方效果顯著，可為RAD的中醫藥防治提供有益借鑒。