子宮內(nèi)膜異位癥合并腺肌病的診治進展

王穩(wěn) 崔秀娟 田翔宇

1滕州市中心人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，滕州 277599；2滕州市中心人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，滕州 277599

子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的存在影響了10%～15%的女性人口，雖然不是致命的，但它仍然是導(dǎo)致盆腔疼痛和生育能力低下的主要原因，也是我國以及其他國家婦科住院的主要原因。該疾病對女性的生活質(zhì)量、工作效率、性關(guān)系和自尊產(chǎn)生了負面影響，不僅會引起盆腔疼痛、性交困難、閉經(jīng)、痛經(jīng)和不孕，還增加了婦科惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險［1-4］。此外，與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的經(jīng)濟負擔(dān)，無論是對患者本身還是對整個社會，都是巨大的［5-6］。患有子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的女性可無癥狀，一些病變可能在沒有診斷的情況下自愈，最終只有通過腹腔鏡、剖腹手術(shù)或子宮切除術(shù)才能準(zhǔn)確診斷，所造成的公共衛(wèi)生負擔(dān)難以估量［7-8］。

子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的特征是子宮腔外和子宮肌層內(nèi)分別存在子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腺體，這種異位內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的存在與炎癥、纖維化和異常血管生成有關(guān)，二者常同時發(fā)生，但其相關(guān)性仍存在爭議［9-10］。有研究指出，子宮腺肌病是一種特殊形式的子宮內(nèi)膜異位癥，特征是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)突破子宮肌層，導(dǎo)致周圍子宮肌層肥大和增生，并伴有子宮血管的異常分布［11-12］。子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病均為類固醇激素依賴性疾病，與正常子宮內(nèi)膜一樣，其發(fā)育受雌激素和孕激素水平的調(diào)節(jié)［13］。兩者在位和異位子宮內(nèi)膜具有結(jié)構(gòu)和功能上的異常，原因與局部雌激素產(chǎn)生和孕激素反應(yīng)相關(guān)基因的異常表達、氧化應(yīng)激反應(yīng)的改變、細胞因子、炎癥介質(zhì)的存在有關(guān)［14-15］。也有報道指出，子宮腺肌病為子宮內(nèi)膜異位癥的一種變體［16-17］。雖然目前普遍接受的觀點認(rèn)為兩者屬于不同的疾病，但子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病在病理和臨床特征上的共性是不可否認(rèn)的。本文圍繞子宮內(nèi)膜異位癥合并子宮腺肌病的診治進展進行綜述，以供臨床參考。

流行病學(xué)

盡管子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的發(fā)病率和患病率均較高，但在過去的30年里，流行病學(xué)研究僅估計了患有盆腔疼痛、不孕癥以及合并其他婦科疾病女性子宮內(nèi)膜異位癥和腺肌病的患病率，僅有少數(shù)研究是基于一般人群計算［18］。因此，相關(guān)研究結(jié)果具有高度的異質(zhì)性和不一致性，并且取決于所研究的人群和用于評估的方法。

有研究指出，發(fā)達國家從出現(xiàn)癥狀到確診的時間在5～10年之間，15～50歲女性子宮內(nèi)膜異位癥合并子宮腺肌病的發(fā)病率為0.14%，患病率為2.00%，且在50歲以后的女性中較為常見。基于人群的多個研究，估計子宮內(nèi)膜異位癥合并子宮腺肌病的年度發(fā)病率在0.1%～0.2%之間，患病率在1.8%～3.3%之間［18］。另有研究報道指出，子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮腺肌病的患病率為21.8%，與子宮內(nèi)膜異位癥、年齡增長、痛經(jīng)強度和子宮內(nèi)膜深部浸潤的存在有關(guān)［19］。

基于流行病學(xué)研究結(jié)果，對于子宮內(nèi)膜異位癥合并子宮腺肌病的研究不應(yīng)局限于絕經(jīng)前女性，需要進一步努力提高女性和衛(wèi)生專業(yè)人員的認(rèn)識，并尋找新的數(shù)據(jù)鏈，以查明未確診的病例［18］。

臨床表現(xiàn)

子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病最常見的相關(guān)癥狀是異常子宮出血和痛經(jīng)，約有65%的患者可出現(xiàn)上述癥狀［12］。繼發(fā)性痛經(jīng)最常見的原因是子宮內(nèi)膜異位癥，其次是子宮腺肌病［20］。在子宮腺肌病中，子宮內(nèi)膜腺和間質(zhì)存在于子宮肌層內(nèi)，它在35～50歲的女性中最為普遍，可伴有嚴(yán)重的痛經(jīng)以及經(jīng)量過多。出血是子宮內(nèi)膜組織對激素刺激反應(yīng)的后果之一，可導(dǎo)致痛經(jīng)、不孕、慢性盆腔疼痛和性交困難等并發(fā)癥。由于雌激素水平在50歲左右迅速下降，子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病被認(rèn)為是絕經(jīng)前的主要問題［13］。基于前述流行病學(xué)研究結(jié)果，同時也有報道指出，在絕經(jīng)后女性中發(fā)現(xiàn)了新的病例，如果存在醫(yī)源性或內(nèi)源性激素，在絕經(jīng)后兩種疾病的發(fā)生依然可能是活躍的。

子宮內(nèi)膜異位癥合并子宮腺肌病患者生殖、產(chǎn)科和圍產(chǎn)期結(jié)局

子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病對生殖的影響已被廣泛關(guān)注，眾所周知與之有關(guān)的是生育能力下降，但有研究表明子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的存在與胎盤功能不全等妊娠晚期并發(fā)癥有關(guān)［21］。在分子水平上，異位子宮內(nèi)膜的存在擾亂了子宮內(nèi)膜激素、細胞和免疫環(huán)境，對蛻膜化、胎盤形成和胚胎的發(fā)育產(chǎn)生了負面影響。然而，目前尚不清楚這種早期異常的生殖發(fā)育是否與子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的妊娠結(jié)局有關(guān)［21］。

子宮內(nèi)膜異位癥合并彌漫性腺肌病的妊娠患者與小于胎齡兒的嬰兒有密切關(guān)系。子宮內(nèi)膜異位癥合并彌漫性子宮腺肌病的女性應(yīng)被視為胎盤功能障礙的高危人群，需要在妊娠期間進行更密切監(jiān)測，對該類患者進行產(chǎn)前咨詢也具有潛在的參考價值［22］。

子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病與早產(chǎn)和小于胎齡兒的風(fēng)險增加有關(guān)。系統(tǒng)回顧和薈萃分析均證實，與無子宮內(nèi)膜異位癥或子宮腺肌病的女性相比，患有子宮內(nèi)膜異位癥或子宮腺肌病的女性早產(chǎn)和生育小于胎齡兒的概率更高，子宮腺肌病女性發(fā)生不良分娩結(jié)局的概率最高。因此，對患有子宮內(nèi)膜異位癥或子宮腺肌病的孕婦應(yīng)加強產(chǎn)前監(jiān)測［23］。

子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病和不孕癥之間的關(guān)系目前仍存在爭議，且機制尚不清楚。有研究指出，合并深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的患者構(gòu)成了生殖預(yù)后特別差的亞組，在直腸陰道子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)后妊娠的可能性下降了68%［24］。

患有子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的女性在妊娠和分娩時有極高的風(fēng)險，最好接受產(chǎn)前咨詢。為了更好地對該類患者進行長期管理，有必要采用更統(tǒng)一的方法來研究生育和生殖結(jié)局，并對后代進行更長期的隨訪，以期改善圍產(chǎn)期結(jié)局［21］。

影像學(xué)檢查

子宮內(nèi)膜異位癥合并腺肌病明確診斷需要組織病理學(xué)證實，有創(chuàng)且有風(fēng)險，并不總是可行［25］。非侵入性診斷方法的出現(xiàn)和可用性對這些患者的檢查和后續(xù)治療非常重要。影像學(xué)檢查除了提供良好的診斷準(zhǔn)確度外，還可以鑒別子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的特征性表現(xiàn)。此外，它還可作為術(shù)前評估工具，協(xié)助確定子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的手術(shù)方式，并可作為組織病理學(xué)評估的靶向活檢工具［25］。

隨著超聲技術(shù)的迅速發(fā)展，對子宮內(nèi)膜異位癥合并子宮腺肌病的診斷也在不斷提高。超聲檢查的明顯優(yōu)勢包括廣泛的可用性及耐受性，耗時短、價格低、婦科醫(yī)師熟悉程度高，因此，在對患者進行初步評估時，可作為首選的檢查方法。經(jīng)陰道超聲評估盆腔，可作為子宮內(nèi)膜異位癥合并子宮腺肌病的一線診斷方法［25］。經(jīng)陰道超聲對子宮腺肌病、盆腔黏連和深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥的診斷有很高的特異性，如果通過超聲可明確診斷，則不需要更進一步的影像學(xué)檢查，當(dāng)病灶不確定或高度可疑情況下，可使用針對可疑受累區(qū)域的特定改良超聲技術(shù)進行額外成像，必要時可選擇進行MRI檢查［26-28］。

對于超聲不能發(fā)現(xiàn)的彌漫性子宮腺肌病，可進行磁共振成像檢查。有數(shù)據(jù)表明，在子宮內(nèi)膜異位癥的女性中，磁共振發(fā)現(xiàn)同時合并存在子宮腺肌病的概率為35.9%，而無子宮內(nèi)膜異位癥的女性，子宮腺肌病的發(fā)生率僅為18.6%［29］。最近的薈萃分析表明，超聲和磁共振作為診斷的非有創(chuàng)性檢查是可靠且具有可比性的［30-31］。

處 理

1、藥物治療

1.1、激素類避孕藥 由于腹腔鏡屬于有創(chuàng)性檢查，大多數(shù)患者在第1次就診時，醫(yī)生會選擇非甾體抗炎藥控制或減輕疼痛進行經(jīng)驗性治療，然而疼痛的原因也有可能是子宮內(nèi)膜異位癥引起的［32］。目前治療子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的藥物種類相當(dāng)廣泛，主要目標(biāo)為減輕疼痛，通過激素改變月經(jīng)周期以出現(xiàn)假孕或假絕經(jīng)狀態(tài)，或在非周期性低雌激素環(huán)境中的慢性無排卵，可以緩解癥狀，但尚無藥物可以提高生育能力或逆轉(zhuǎn)不孕。在過去的50年中，激素類避孕藥已逐漸發(fā)展成為治療子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的一線有效方法，各種形式的激素避孕藥得到了發(fā)展和改進［33］。主要包括口服給藥（雌/孕激素復(fù)合制劑以及單純孕激素連續(xù)治療）、腸外給藥（長效孕激素肌肉注射、皮下注射、經(jīng)陰道或?qū)m腔內(nèi)）、透皮貼劑（雌/孕激素復(fù)合制劑）、陰道環(huán)（雌/孕激素復(fù)合制劑）。使用糖皮質(zhì)激素類避孕藥治療子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的適應(yīng)證，包括緩解癥狀、子宮內(nèi)膜異位癥/子宮腺肌病病灶的治療或術(shù)后輔助治療以及子宮內(nèi)膜異位癥/子宮腺肌病復(fù)發(fā)的治療［33］。

1.2、孕激素 用于治療子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的雌孕激素制劑是以孕激素為主的單相制劑，孕激素是長期治療與疼痛相關(guān)的子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的主要治療方法，可以減輕大約3/4的疼痛癥狀，控制子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病病變，長期連續(xù)使用是目前認(rèn)為最安全、經(jīng)濟及實用的方法之一，可以延緩疾病的發(fā)生或復(fù)發(fā)，抑制月經(jīng)，緩解與子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病相關(guān)的癥狀，避免疾病進展［34-35］。術(shù)后雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用（周期/連續(xù)）可有效預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病保守手術(shù)后的解剖復(fù)發(fā)或癥狀復(fù)發(fā)。有研究表明，該保護作用與治療時間有一定的相關(guān)性［36］。

1.3、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）對于患有子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的女性來說，LNG-IUS是一種有效的治療方法。對于無生育要求的女性，LNG-IUS的使用滿足了長期治療的要求，不僅緩解了痛經(jīng)和經(jīng)量過多的相關(guān)癥狀，而且是子宮內(nèi)膜異位癥合并腺肌病病變消除的有效方法［37-38］。保守治療術(shù)后使用LNG-IUS可以降低子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的復(fù)發(fā)率，在初次手術(shù)時植入LNG-IUS，具有減輕術(shù)后疼痛的臨床效果［39-40］。LNG-IUS也可以替代重復(fù)手術(shù)，尤其是對于腹腔鏡子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病病灶切除術(shù)后有持續(xù)癥狀的女性［41］。

1.4、促性腺激素釋放激素（GnRH-a）GnRHa-a可以快速有效緩解疼痛，治療月經(jīng)過多以及縮小子宮體積，也可作為大子宮或合并貧血患者的術(shù)前預(yù)處理及術(shù)后鞏固治療［42］。有研究指出，具有子宮內(nèi)膜異位癥/子宮腺肌病子宮切除手術(shù)史的患者，從子宮切除到發(fā)生盆腔惡性腫瘤的時間間隔較短，且發(fā)生卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細胞癌的風(fēng)險較高，術(shù)后給予GnRH-a輔助治療，有助于預(yù)防盆腔腫物的發(fā)生［43］。

2、手術(shù)治療

子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后影響妊娠的獨立因素，對于彌漫性子宮腺肌病，應(yīng)首選藥物治療，待子宮體積縮小后自然妊娠或行輔助生殖技術(shù)治療，藥物治療無效的患者，可行子宮楔形切除術(shù)，局限性的子宮腺肌瘤可行手術(shù)切除，也可合并使用子宮動脈阻斷術(shù)。子宮腺肌病楔形切除術(shù)及子宮腺肌瘤切除術(shù)不能完全切凈病灶，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，手術(shù)后妊娠有子宮破裂的風(fēng)險。無生育要求伴月經(jīng)量增多的患者，可行子宮內(nèi)膜取出術(shù)，痛經(jīng)明顯的患者可以考慮行子宮動脈栓塞術(shù)，也可選擇藥物治療長期控制癥狀或保守性手術(shù)加藥物治療，已經(jīng)完成生育、年齡較大而癥狀明顯的患者可行子宮切除術(shù)［42，44-45］。

隨 訪

有生育要求且合并不孕的患者，建議每3～6個月隨訪1次，隨訪的重點包括：癥狀的控制、對子宮腺肌病及卵巢囊腫的監(jiān)測以及再次生育的指導(dǎo)，隨訪內(nèi)容包括婦科檢查、盆腔超聲檢查以及卵巢儲備功能監(jiān)測等。圍絕經(jīng)期患者建議每3～6月隨訪1次，隨訪的重點包括：癥狀的控制、卵巢囊腫情況、卵巢囊腫良惡性質(zhì)的監(jiān)測以及盆腔其他腫瘤的發(fā)生，隨訪內(nèi)容包括婦科檢查、盆腔超聲檢查、卵巢腫瘤標(biāo)志物、卵巢功能等［42，44］。對于連續(xù)使用GnRH-a 6個月以上的患者，應(yīng)監(jiān)測骨密度［44］。