大黃牡丹湯治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效

王慶穎

（揚(yáng)州市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州， 225000）

由于人口老齡化的進(jìn)展，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率均呈不斷上升趨勢(shì)[1]。由于結(jié)直腸癌早期癥狀不明顯，且直腸位于隱蔽的解剖部位，使得大部分結(jié)直腸癌患者就診時(shí)已進(jìn)展至晚期，多伴隨有腫瘤轉(zhuǎn)移[2-3]。晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者多失去了手術(shù)治療指征，在臨床上多采用化療，化療可延長(zhǎng)結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間，提高近期治療效果，但是長(zhǎng)期化療對(duì)于患者有一定的不良反應(yīng)，且很難持續(xù)改善患者的預(yù)后[4]。腫瘤標(biāo)志物代表某種高度多樣化的生物結(jié)構(gòu)，是腫瘤細(xì)胞本身存在或分泌的特異性物質(zhì)，與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展存在密切相關(guān)性[5]。血清腫瘤標(biāo)志物也是當(dāng)前腫瘤患者的主要檢測(cè)指標(biāo)，癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原（CA）242是結(jié)直腸癌的常見腫瘤標(biāo)志物，也可有效監(jiān)測(cè)腫瘤治療療效[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為結(jié)直腸癌與毒邪內(nèi)蘊(yùn)、正氣不足、絡(luò)脈瘀滯有關(guān)，主要因?yàn)槎攫鲎杞j(luò)，病機(jī)為毒邪內(nèi)蘊(yùn)[7-8]。大黃牡丹湯最早載于《金匱要略》篇，由冬瓜仁、丹皮、桃仁、芒硝、大黃等藥物組成，為瀉下、清利、破瘀的重要方劑，具有散結(jié)消腫、瀉熱破瘀等功效，在消化道惡性腫瘤患者的輔助應(yīng)用治療比較多[9-10]。本研究具體探討了大黃牡丹湯治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取揚(yáng)州市中醫(yī)院2018年1月～2020年12月收治的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者60例作為研究對(duì)象。本研究患者及家屬均知情同意，經(jīng)揚(yáng)州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法把患者分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各30例，兩組患者的一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比 [（±s）/n（%）]

表1 兩組一般資料對(duì)比 [（±s）/n（%）]

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1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床分期為Ⅲ～Ⅳb期者；經(jīng)病理證實(shí)為晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[11]；年齡18～75歲；卡氏評(píng)分（KPS）≥70分；至少有一個(gè)可測(cè)量的病灶，其最長(zhǎng)直徑≥10 mm；具有化療指征；既往未接受化療；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：無法耐用湯劑藥物治療者；備孕期、哺乳期、妊娠期患者；有嚴(yán)重感染或傳染性疾病患者；有精神疾病不能配合者。

1.3 方法

對(duì)照組給予常規(guī)化療，奧沙利鉑（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337）100 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000584）400 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶（生產(chǎn)企業(yè)：山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051113）400 mg/m2，靜脈推注，第1天，然后給予2 400 mg/m2，靜脈滴注46 h；14 d為1個(gè)周期，治療觀察3個(gè)周期。或奧沙利鉑（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337）100 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；卡培他濱片（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133361）1 250 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天；21 d為1個(gè)周期，治療觀察2個(gè)周期。

試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予大黃牡丹湯治療，組方：冬瓜仁30 g、大黃12 g、桃仁9 g、芒硝9 g、牡丹皮3 g，根據(jù)病情適當(dāng)加減，上腹飽脹不適、噯氣加木香9 g；惡心嘔吐加姜半夏、陳皮各9 g。濃煎200 mL，早晚分服1劑。

1.4 觀察指標(biāo)

①療效標(biāo)準(zhǔn)[2]：依據(jù)實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，并將其分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展等四個(gè)級(jí)別。完全緩解指病灶基本消失；部分緩解指病灶的最大長(zhǎng)徑減少＞30%；疾病進(jìn)展指病灶最大長(zhǎng)徑的總和增加20%；穩(wěn)定指既不是緩解又不是疾病進(jìn)展的情況。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

②在治療期間觀察患者出現(xiàn)的嘔吐惡心、貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)情況。

③在治療前后抽取患者的空腹靜脈血2～3 mL，不抗凝靜置30 min后，2 000 r/min離心10 min，取上層血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清CEA、CA242含量。

④在治療前后對(duì)患者進(jìn)行KPS評(píng)分，可反映患者的生活質(zhì)量，分值0～100分，KPS得分越高，健康狀況越好。

⑤所有患者治療后隨訪1年，記錄患者的中位生存時(shí)間與中位無進(jìn)展生存期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療總有效率對(duì)比

治療后總有效率比較，試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療總有效率對(duì)比 [n（%）]

2.2 兩組治療期間不良反應(yīng)情況對(duì)比

試驗(yàn)組治療期間的嘔吐惡心、貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率都低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療期間不良反應(yīng)情況對(duì)比 [n（%）]

2.3 兩組KPS評(píng)分對(duì)比

兩組治療后的KPS評(píng)分高于治療前，且試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組KPS評(píng)分對(duì)比 （±s，分）

表4 兩組KPS評(píng)分對(duì)比 （±s，分）

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2.4 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比

兩組治療后的血清CEA與CA242水平低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比 （±s）

表5 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比 （±s）

P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

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2.5 兩組隨訪生存情況對(duì)比

所有患者隨訪1年，試驗(yàn)組的中位生存時(shí)間與中位無進(jìn)展生存期均長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組隨訪生存情況對(duì)比 （±s，月）

表6 兩組隨訪生存情況對(duì)比 （±s，月）

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3 討論

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，臨床上治療結(jié)直腸癌的方式主要包括手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療等，早期結(jié)直腸癌患者經(jīng)手術(shù)根治治療后5年生存率可達(dá)到70%～90%，但晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者經(jīng)治療后5年生存率不足40%，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因[12]。化療為晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主要治療方法，可以改善腫瘤組織的血運(yùn)，改善乏氧細(xì)胞的氧合情況，還可以殺滅腫瘤周圍和遠(yuǎn)處的亞臨床轉(zhuǎn)移灶，可直接減小腫瘤體積和腫瘤負(fù)荷，但是長(zhǎng)期化療效果不佳[13]。中醫(yī)中大腸癌屬“腸蕈”“腸風(fēng)”等范疇，病位在大腸，與脾、腎等組織器官密切相關(guān)，多因正氣虧虛、飲食不節(jié)、情志失宜導(dǎo)致濕熱毒結(jié)、氣滯血瘀，在治療上需要利濕解毒、健脾補(bǔ)腎、活血散結(jié)[14]。本研究顯示，治療后試驗(yàn)組的總有效率為93.34%，高于對(duì)照組的66.67%（P＜0.05）；試驗(yàn)組治療期間的嘔吐惡心、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明大黃牡丹湯治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌能提高治療療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。從機(jī)制上分析，大黃牡丹湯方中大黃具有健脾養(yǎng)血、瀉下等功效，牡丹皮具有涼血散血、補(bǔ)氣益腎作用，桃仁具有活血行瘀、行氣消食作用[15]。三藥合用瀉熱逐瘀作用加強(qiáng)，可抑癌散結(jié)。芒硝可促進(jìn)內(nèi)毒素隨糞便排出，也具有清除自由基和抗氧化作用，可阻止細(xì)菌和內(nèi)毒素入血及腸內(nèi)細(xì)菌移位，也可防止再灌注損傷和急性胃腸黏膜病變，改善腸道微循環(huán)，阻斷機(jī)體免疫系統(tǒng)過度激發(fā)，從而整體改善患者的預(yù)后[16]。

部分結(jié)直腸癌患者早期病情隱匿，多因便血、大便異常等癥狀就診，具有易復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高、生存時(shí)間短等特點(diǎn)，為此需要加強(qiáng)早期診斷與預(yù)后預(yù)測(cè)[17]。在結(jié)直腸癌的發(fā)生過程中，血清腫瘤標(biāo)志物可能出現(xiàn)不同變化，為此可作為疾病發(fā)展并確定臨床分期的重要參考指標(biāo)。血清CEA與CA242是診斷結(jié)直腸癌及評(píng)估預(yù)后的常用指標(biāo)，其中CEA是目前評(píng)價(jià)結(jié)直腸癌病情發(fā)展的重要標(biāo)志物[18]。中醫(yī)認(rèn)為病者因素體虧虛、邪毒凝滯、正氣不足，虛、毒及瘀結(jié)聚于大腸脈絡(luò)，相互搏結(jié)日久而發(fā)為結(jié)直腸癌，治療需要以益氣解毒、扶正消癌為治則[19]。本研究顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后的血清CEA與CA242水平低于治療前（P＜0.05），試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05）。從機(jī)制上分析，大黃牡丹湯中多種組分具有抗感染、抗菌和免疫抑制功能，也可降低內(nèi)毒素水平，降低炎性反應(yīng)組織通透性等多種作用。大黃、牡丹皮能阻斷炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)“瀑布”反應(yīng)，可抑制腫瘤標(biāo)志物的釋放[20]。

化療在延長(zhǎng)晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者短期生存時(shí)間方面顯現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，但是在改善生活質(zhì)量與延長(zhǎng)長(zhǎng)期生存率越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。本研究顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后的KPS評(píng)分高于治療前（P＜0.05），試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05）；所有患者隨訪1年，試驗(yàn)組的中位生存時(shí)間與中位無進(jìn)展生存期均長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）。從機(jī)制上分析，大黃牡丹湯可以通過調(diào)節(jié)免疫抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)患者的生存期。本研究由于經(jīng)費(fèi)的限制，沒有進(jìn)行多組間分析，觀察的時(shí)間比較短，需要進(jìn)行深入分析。

綜上所述，大黃牡丹湯治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌能提高治療療效，減少不良反應(yīng)，抑制血清CEA與CA242的釋放，改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。