扶正養血膏干預化療致骨髓抑制的臨床療效及安全性研究Δ

陳琳，程宗琦，姚鑫，毛葉勤（蘇州大學附屬第一醫院藥學部，江蘇 蘇州 215006）

近年來，惡性腫瘤的發病率和病死率呈明顯上升趨勢，嚴重威脅國民生命健康[1]。隨著科技的進步，靶向治療、免疫治療等新的抗癌治療方式層出不窮，但由于治療費用、基因選擇性等條件限制，化療仍是目前最主要的抗癌治療方式之一。化療是利用特殊化學藥物通過多種途徑作用于腫瘤細胞使其死亡或抑制其增殖的治療方式，但其對正常細胞也會有所損害。常見化療后藥物不良反應包括消化道反應、骨髓抑制、肝功能損傷等[2—3]。其中，骨髓抑制最早表現為白細胞和中性粒細胞減少，血小板減少通常出現較晚，嚴重時紅細胞也會減少[4]。世界衛生組織將化療后骨髓抑制分為0～Ⅳ級，嚴重的骨髓抑制是導致患者感染、身體素質下降、治療受限甚至被迫中斷治療的主要原因[5]。

“扶正養血方”為我院國家級重點學科、國家臨床重點專科血液科的協定處方，由黃芪、當歸、鹿角膠等10多味中藥組成，具有扶正固本、補氣生血之功效，多用于氣血虧損導致的貧血及白細胞減少癥，多年臨床使用經驗證實其有助于腫瘤放、化療后血象的恢復。但由于該協定處方是湯劑劑型，具有使用、攜帶、儲存不便等弊端，經過劑型改良，自2017年起改為單劑量包裝的膏劑劑型——扶正養血膏。本研究主要探討扶正養血膏干預化療致骨髓抑制的臨床療效及安全性，以期考察更改后的劑型是否合理，為臨床推廣使用本品提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2018年1月-2020年12月于我院首次確診為惡性腫瘤擬行“紫杉醇聯合鉑類”化療方案的患者資料，共計200例，根據有無使用扶正養血膏分為試驗組和對照組，每組各100例。對照組常規化療，試驗組在首次化療開始后聯合口服扶正養血膏，直至該次化療周期結束。試驗組中男性58例、女性42例；患者平均年齡（62.15±6.34）歲；疾病種類包括肺癌49例、卵巢癌35例、食管癌16例。對照組中男性61例、女性39例；患者平均年齡（64.55±7.08）歲；疾病種類包括肺癌55例、卵巢癌28例、食管癌17例。2組患者的性別、年齡、疾病種類等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本試驗方案已通過我院醫學倫理委員會審查批準，批件號：（2022）倫研批第332號。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準：（1）經病理學或組織細胞學診斷為惡性腫瘤，根據《臨床腫瘤內科手冊》[6]擬行“紫杉醇聯合鉑類”化療的患者；（2）年齡18～80歲；（3）預計生存期＞3個月；（4）患者一般情況良好，Karnofsky功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60 分[7]；（5）無明顯的化療禁忌證；（6）自愿參加本研究，治療依從性好。

本研究的排除標準：（1）發生肝、腎、血液系統等重要臟器功能損害；（2）有既往化療史；（3）化療期間聯合靶向治療、免疫治療等其他治療手段；（4）腫瘤已出現骨髓轉移或侵犯；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）智力、精神、語言表達障礙。

1.3 方法

1.3.1 治療方案 （1）化療方案：“紫杉醇聯合鉑類”化療。按照患者體表面積予以標準劑量化療，觀察周期為21 d，即首次化療開始至第2次化療開始前（即“首次化療前后”）。（2）給藥方案：對照組患者采用常規化療，化療方案為注射用紫杉醇脂質體（135～175 mg/m2）+奈達鉑（80～100 mg/m2），每3周給藥1次。試驗組患者在對照組基礎上，從首次化療第1天起口服扶正養血膏，每日2次，每次1袋（20 g/袋），溫開水送服，連續服用21 d，直至第2次化療開始前。

1.3.2 臨床療效觀察 比較2組患者首次化療的相關指標，評估扶正養血膏對化療致骨髓抑制的臨床療效。（1）外周血常規指標：記錄2組患者首次化療前后的血常規情況，包括白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板水平、血紅蛋白水平。（2）骨髓抑制發生情況：參照世界衛生組織公布的化療藥物急性、亞急性毒性反應分級標準[8]，觀察2組患者在首次化療期間首次出現骨髓抑制的時間，計算骨髓抑制發生率（骨髓抑制發生率＝發生Ⅰ～Ⅳ級骨髓抑制的患者例數/本組患者總例數×100%）。（3）補救用藥情況：設置干預窗口，即出現一定程度的骨髓抑制時，根據患者血常規指標按需給予一定量的升白細胞、升血小板藥物對癥治療。如首次化療后中性粒細胞計數降至1×109L-1及以下或白細胞計數降至2×109L-1及以下時，給予患者重組人粒細胞刺激因子升白細胞治療。統計首次化療周期內每組患者使用補救用藥的例數。（4）KPS評分：記錄首次化療前后2組患者的KPS評分情況。KPS評分越高，表示患者的健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的不良反應，因而可能接受徹底的治療；KPS評分越低，表示患者的健康狀況越差，若KPS評分＜60分，則患者無法繼續實施化療。（5）中醫證候評分：本研究參照《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》[9]，結合臨床實際自擬中醫證候常見癥狀表，見表1。中醫證候包括神疲乏力、食少納呆、惡心嘔吐、頭暈心悸、自汗盜汗5個方面的癥狀表現。根據癥狀的有無及輕重程度進行評分，無癥狀計1分，輕度計2分，中度計3分，重度計4分。記錄首次化療前后2組患者中醫證候評分。

表1 化療患者不同程度的中醫證候常見癥狀

1.3.3 安全性評價 通過檢測谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、尿素氮和肌酐水平，比較化療后2組患者肝腎功能損傷情況，并記錄其他不良反應的發生情況，以評價扶正養血膏的臨床安全性。

1.3.4 統計學方法 采用Excel軟件建立患者數據表，導入SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料以±s表示，符合正態分布的數據采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用非參數秩和檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 2組患者首次化療前后外周血常規指標比較

首次化療前，2組患者的白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板和血紅蛋白水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。首次化療后，對照組患者的白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板和血紅蛋白水平均顯著低于首次化療前（P＜0.05）；試驗組患者的白細胞計數和中性粒細胞計數均顯著低于首次化療前（P＜0.05），但顯著高于對照組（P＜0.05）。結果見表2。

表2 2組患者首次化療前后外周血常規指標比較（±s，n=100）

表2 2組患者首次化療前后外周血常規指標比較（±s，n=100）

a：與同組化療前比較，P＜0.05；b：與對照組首次化療后比較，P＜0.05

血紅蛋白/（g/L）129.00±12.77 119.00±14.24a 129.00±15.69 122.00±15.43組別對照組試驗組時間首次化療前首次化療后首次化療前首次化療后白細胞計數/109L-1 6.49±1.40 3.48±1.87a 6.42±2.69 4.91±2.58ab中性粒細胞計數/109L-1 4.38±1.41 1.99±1.41a 4.37±2.26 3.12±2.05ab血小板/109L-1 219.00±75.96 163.00±58.23a 212.00±100.34 172.00±88.00

2.2 2組患者首次化療后骨髓抑制發生情況比較

首次化療后，對照組發生骨髓抑制63例，骨髓抑制發生率為63.00%；試驗組發生骨髓抑制39例，骨髓抑制發生率為39.00%。試驗組患者骨髓抑制發生率顯著低于對照組（χ2＝3.015，P＝0.011）。試驗組首次出現骨髓抑制的時間（化療后第11.0天）滯后于對照組（化療后第6.7天）。結果見表3。

表3 2組患者首次化療后骨髓抑制發生情況比較（n=100）

2.3 2組患者補救用藥情況比較

首次化療周期內，對照組使用升白細胞藥物的患者例數（28例）顯著多于試驗組（11例）（χ2＝3.505，P＝0.026），使用升血小板藥物的患者例數（12例）與試驗組（8例）比較差異無統計學意義（χ2＝1.763，P＝0.125）。

2.4 2組患者首次化療前后KPS評分比較

首次化療前，2組患者的KPS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。首次化療后，2組患者的KPS評分均顯著低于首次化療前（P＜0.05），但試驗組患者KPS評分顯著高于對照組（P＜0.05）。結果見表4。

表4 2組患者首次化療前后KPS評分比較

a：與同組化療前比較，P＜0.05；b：與對照組首次化療后比較，P＜0.05

2.5 2組患者首次化療前后中醫證候評分比較

首次化療前，2組患者在神疲乏力、食少納呆、惡心嘔吐、頭暈心悸、自汗盜汗5個方面的評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。首次化療后，2組患者神疲乏力、食少納呆、頭暈心悸、惡心嘔吐、自汗盜汗評分均顯著高于首次化療前，但試驗組患者的自汗盜汗評分顯著低于對照組（P＜0.05）。結果見表5。

表5 2組患者首次化療前后中醫證候評分比較（±s，n=100，分）

表5 2組患者首次化療前后中醫證候評分比較（±s，n=100，分）

a：與同組化療前比較，P＜0.05；b：與對照組首次化療后比較，P＜0.05

自汗盜汗1.09±0.23 1.75±0.45a 1.10±0.18 1.32±0.52ab組別對照組試驗組時間首次化療前首次化療后首次化療前首次化療后神疲乏力1.11±0.36 2.41±1.07a 1.08±0.29 2.01±0.77a食少納呆1.12±0.20 2.16±0.98a 1.09±0.14 1.81±0.97a頭暈心悸1.08±0.12 2.14±0.83a 1.06±0.19 1.80±0.45a惡心嘔吐1.08±0.08 1.58±0.67a 1.10±0.09 1.41±0.62a

2.6 2組患者首次化療前后安全性指標比較

首次化療前，試驗組患者谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、尿素和肌酐水平均在正常范圍內，且與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。首次化療后，試驗組與對照組各項指標水平與首次化療前相比略有變化，但仍在正常范圍內，差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表6。

表6 2組患者首次化療前后安全性指標比較（±s，n=100）

表6 2組患者首次化療前后安全性指標比較（±s，n=100）

組別對照組試驗組時間首次化療前首次化療后首次化療前首次化療后谷丙轉氨酶/（U/L）30.90±11.34 33.46±13.22 28.44±12.23 35.32±12.98谷草轉氨酶/（U/L）27.38±12.31 29.29±6.98 25.66±11.05 27.49±12.2尿素/（mmol/L）5.48±1.45 5.44±2.30 5.22±1.87 5.58±1.43肌酐/（μmol/L）63.23±11.25 62.23±9.67 65.50±13.11 60.21±10.21

3 討論

化療是目前抗腫瘤治療最常用的手段，在臨床獲益的同時，也會給患者帶來不良反應，其中骨髓抑制是最常見的化療不良反應之一。從中醫理論分析，氣血兩虛是化療后骨髓抑制的主要證候，患者常表現出乏力納差、精神萎靡、頭暈目眩、多汗氣促等癥狀，而固本培元、補氣調血是改善骨髓抑制的重要治療方式。國內對中醫藥防治化療致骨髓抑制已有較多研究[10-12]。

扶正養血膏是我院的中藥協定處方，具有扶正固本、補氣生血之功效。從中醫基礎理論來看，扶正養血膏方中重用黃芪，甘溫益脾，補氣生血[13]；鹿角膠甘咸而溫，溫補肝腎，填精養血[14]；龜甲膠甘咸而寒，滋補肝腎，益陰養血[15]。三藥配伍，補脾氣助運化而裕生血之源，滋腎精養肝血而彰生血之效，共為君藥。黨參甘平，炒白術甘溫，與黃芪相伍更增補氣健脾之功而資化源[16-17]；生當歸甘溫，功擅補養肝血，與黃芪配伍有“當歸補血湯”之義，與龜鹿二膠相合加強補養精血之效，且當歸補血之中兼以活血，可使補血而不滯血[18]，三藥同為臣藥。枸杞子、酒女貞子等藥共為佐藥。諸藥配伍，性味甘潤平和，歸經肝腎脾胃，陽氣精血并補。全方補而不滯，通而不破，共成益氣補血、滋陰填精、固本培元之良方，適用于化療致骨髓抑制見氣血虧虛者。本研究結果顯示，試驗組患者的骨髓抑制發生率（39.00%）顯著低于對照組（63.00%），首次出現骨髓抑制的時間（第11.0天）晚于對照組（第6.7天），使用補救性升白細胞或升血小板藥物的患者例數（19例）少于對照組（40例），中醫證候評分低于對照組，在緩解“自汗盜汗”方面尤為顯著，谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、尿素和肌酐等肝腎功能指標與對照組比較無明顯差異。以上結果表明，扶正養血膏對化療致骨髓抑制具有良好的治療效果，且安全性較好。

綜上所述，扶正養血膏能有效降低化療致骨髓抑制的發生率，延緩出現骨髓抑制的時間，減少臨床補救性升白細胞藥或升血小板藥的使用量，降低中醫證候評分，提高患者生活質量。