基于FAERS數據庫對氨氯地平和樂卡地平信號的檢測與評價Δ

鐘貴遵，張妮，王紅力，陳思琪，龔莉，潘玲云，賈運濤（.重慶醫科大學藥學院，重慶0006；.中國人民解放軍陸軍特色醫學中心藥劑科，重慶 000；.重慶大學附屬腫瘤醫院腫瘤轉移與個體化診治轉化研究重慶市重點實驗室，重慶 0000；.重慶大學附屬腫瘤醫院藥學部，重慶 0000；5.重慶醫科大學附屬兒童醫院藥學部/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發育重大疾病國家科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，重慶 000）

高血壓是最常見的慢性疾病之一，每年約有940萬人死于該病[1]。我國高血壓患病率高達23.71%，且逐年增加，是一個至關重要的公共衛生問題[2]。鈣離子拮抗劑是我國高血壓治療指南中的一線降壓藥，其中氨氯地平最經典，在臨床上使用較多，是鈣離子拮抗劑中的首選藥物[3]；而樂卡地平作為新的第三代鈣離子拮抗劑，其親脂化學結構能與細胞膜牢固結合，起到長效、平穩的降壓作用[4]。研究表明，氨氯地平和樂卡地平的有效性相當[5]，但安全性是否有差異仍存在爭議。有研究結果顯示，兩者的安全性差異無統計學意義[6]。也有研究表明，樂卡地平的外周水腫等不良反應發生率相較于氨氯地平更低[7]。Ustao?lu等[8]進行的一項橫斷面研究顯示，

相較于樂卡地平（13.3%），服用氨氯地平（31.8%）的患者牙齦增生發生率更高。目前，氨氯地平和樂卡地平的安全性證據主要來源于小樣本量的隊列研究，缺乏真實世界大數據評價安全性的研究。因此，本研究采用數據挖掘技術，對美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）中氨氯地平和樂卡地平的藥物不良事件（adverse drug event，ADE）進行信號檢測并評價，以期為臨床安全用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

OpenVigil（http：//openvigil.sourceforge.net/）是用于數據挖掘和藥物警戒數據分析的開放工具，本研究利用該工具通過對接應用程序接口提取FAERS數據庫中的數據[9]。ADE采用國際醫學用語詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的首選語（preferred term，PT）進行編碼。

1.2 數據處理

為保證數據的完整性，本研究限定時間為“2004年1月1日-2021年9月30日”，限定目標藥物通用名為“amlodipine”“lercanidipine”，得到目標藥物所有ADE報告，并對ADE信號進行主器官系統分類（system organ class，SOC）。本研究數據處理軟件為Excel 2019。

1.3 信號檢測方法

用于檢測自發報告系統中ADE信號的數據挖掘方法主要為比例失衡法，其可分為頻數法和貝葉斯法。頻數法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法具有算法簡單、靈敏度高等優點；貝葉斯法中的貝葉斯可信區間遞進神經網絡（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法特異度高，能減少ROR法檢出的假陽性信號[10]。為了提高結果的準確性和可靠性，本研究采用ROR和BCPNN 2種方法對氨氯地平和樂卡地平上市后的信號進行挖掘，2種方法同時檢出則判定為1個陽性信號。BCPNN法可描述各變量之間關聯性的概率分布，用于突出數據集中的關聯性，運用該法計算出的信息成分（information component，IC）值越高，表示關聯性越強[11]。一般而言，對IC值較低的弱信號可繼續觀察，而對中強或強信號需進行監控預警，若信號持續一定時間并確認，則可對外發布[12]，故本研究對中強及強信號進行挖掘并分析。信號強弱判斷標準：0≤（IC-2SD）≤1.5表示弱信號，1.5＜（IC-2SD）≤3.0表示中強信號，（IC-2SD）＞3.0表示強信號[13]，其中SD表示標準差。信號檢測方法的計算公式和信號生成條件參考文獻[14]。同時，本研究為氨氯地平和樂卡地平相關的ADE繪制時間掃描圖來表示信號隨時間的變化趨勢。當IC的曲線呈平穩或上升趨勢且95%置信區間變窄時，表明信號趨于穩定且關聯性強[15]。為了使結果可視化，本研究運用Graphpad prism 9.0軟件繪制信號檢測結果的森林圖及時間掃描圖。

1.4 重點系統篩選

地平類藥物的藥品說明書及其既往文獻關注較多的ADE包括外周水腫、低血壓、心律失常、呼吸困難、藥物性皮疹、牙齦增生、排尿異常、抑郁[16-18]。由于FAERS數據庫中的ADE根據MedDRA的PT進行編碼，為使ADE和重點系統規范化，本研究的重點系統選擇Med-DRA的最高層級——SOC進行定義。本研究將重點系統定義為與上述ADE相關的系統，分別為心臟器官疾病，血管及淋巴管類疾病，呼吸系統、胸及縱隔疾病，胃腸系統疾病，腎臟及泌尿系統疾病，皮膚及皮下組織類疾病，全身性疾病及給藥部位各種反應，精神病類8個SOC。本研究將文獻報道較多或說明書中較為常見的ADE歸納為“關注度高的ADE”，如外周水腫、低血壓、心律失常等；將文獻報道相對較少或說明書中不常見的ADE歸為“關注度較高的ADE”，如肺水腫、牙齦增生、皮膚相關ADE等[19]。

2 結果

2.1 ADE上報的基本情況

截至2021年9月30日，FAERS數據庫中ADE報告數為12 953 394份，從中提取得到以氨氯地平、樂卡地平為懷疑藥物的報告各249 657、10 558份。從患者性別構成上看，2種藥物報告的女性患者例數均稍多于男性患者；患者年齡以45歲及以上為主；轉歸以住院或住院時間延長為主；上報國家主要為美國、英國、德國、法國等歐美國家。結果見表1。

表1 氨氯地平和樂卡地平ADE報告中的患者基本情況

2.2 重點系統的信號篩選流程

運用ROR法和BCPNN法對氨氯地平和樂卡地平的ADE報告進行信號檢測，結果氨氯地平檢出1 746個信號，樂卡地平檢出528個信號。采用BCPNN法篩選出重點系統中的強信號及中強信號，排除其中為適應證及疾病臨床表現的ADE信號后，氨氯地平和樂卡地平分別檢出62、58個信號。重點系統信號篩選流程見圖1。

圖1 重點系統信號篩選流程圖

2.3 信號檢測結果

本研究分別檢出氨氯地平、樂卡地平相關信號62、58個，兩藥同時檢出外周水腫、低血壓、直立性低血壓、低血容量性休克等中強信號，以上均為兩藥常見的不良反應，且均收錄于兩藥說明書中。本研究檢出較為特殊的ADE如下：呼吸系統、胸及縱隔疾病系統中，氨氯地平檢出非心源性肺水腫強信號，樂卡地平檢出靜息時呼吸困難強信號；胃腸系統中，氨氯地平檢出齒齦肥大強信號；皮膚及皮下組織類疾病系統中，兩藥均檢出“血管炎相關”的中強信號，氨氯地平檢出線狀IgA病中強信號，樂卡地平檢出大皰性皮炎中強信號；腎臟及泌尿系統中，兩藥均檢出急性腎損傷安全信號（氨氯地平檢出中強信號，樂卡地平檢出強信號）；精神病類系統中，氨氯地平檢出自殺既遂中強信號。具體結果見圖2。

圖2 氨氯地平和樂卡地平在重點系統中ADE信號IC值及其95%置信區間的森林圖

為方便從報告數的角度分析氨氯地平和樂卡地平的安全性，本研究將兩藥報告數排名前5位的ADE信號列出，結果顯示，低血壓和急性腎損傷在兩藥報告數中均排在前2位。結果見表2。

表2 氨氯地平和樂卡地平報告數排名前5位的ADE信號

2.4 新發現ADE信號的時間掃描圖譜分析

氨氯地平和樂卡地平均檢出急性腎損傷，且為中強/強信號，而兩藥說明書中并未提及該ADE，提示急性腎損傷可能是新的ADE。氨氯地平檢出非心源性肺水腫、自殺既遂ADE信號，臨床表現較為嚴重，應引起重視。由圖3的時間掃描圖譜結果可知，氨氯地平的非心源性肺水腫、自殺既遂信號在2004年開始出現，IC值分別為0.76、-0.49，95%置信區間分別為（-0.44，1.97）、（-1.01，0.03），IC值和95%置信區間隨著年份和報告數的增加逐漸變大、變窄；至2021年，這2個信號的IC值分別增至4.48、1.95，95%置信區間分別縮窄至（4.24，4.72）、（1.90，2.01），提示信號穩定。氨氯地平和樂卡地平的急性腎損傷信號IC值隨著年份和報告數的增加呈上升趨勢，95%置信區間逐漸縮窄，但IC值在2017-2018年有較小波動，仍需繼續觀察。

圖3 氨氯地平和樂卡地平特定ADE信號的時間掃描圖譜

3 討論

3.1 基本報告情況分析

本研究發現氨氯地平的ADE報告數遠高于樂卡地平。一項南非藥物警戒部門對藥物不良反應上報信息的研究指出，氨氯地平為最常報告不良反應的藥物之一[20]，提示氨氯地平相較于樂卡地平更易發生藥物不良反應，但是不排除受上市時間影響（氨氯地平1990年在英國上市，樂卡地平1997年在荷蘭上市）。ADE上報結果顯示，女性ADE略多于男性，與高血壓患病率調查中性別比例符合[19]。在臨床轉歸中，氨氯地平的ADE報告中死亡例數占比（6.80%）高于樂卡地平（4.03%），提示氨氯地平發生嚴重ADE的風險較樂卡地平高。

3.2 關注度高的ADE

3.2.1 外周水腫 據國內外文獻報道及藥品說明書記載，外周水腫是鈣離子拮抗劑最常見的不良反應之一，該不良反應直接影響患者依從性，是導致患者停藥最主要的原因[21]。鈣離子拮抗劑可擴張血管，使組織內毛細血管壓力升高，加速血管內液體濾出，使得組織間液增加，導致外周水腫[21]。本研究發現，氨氯地平外周水腫相關ADE報告數（3 527份）高于樂卡地平（145份），提示與樂卡地平相比，氨氯地平發生外周水腫的風險可能更大。有學者認為兩藥發生外周水腫差異的原因在于氨氯地平對毛細血管前小動脈具有擴張作用，而樂卡地平則對毛細血管前后血管均有舒張作用[21]。因此，高血壓患者在服用氨氯地平或樂卡地平時應密切監測外周水腫的發生。

3.2.2 低血壓及心律失常 低血壓是降壓藥常見的不良反應，在氨氯地平上報的不良事件中頻數最高（5 061份），在樂卡地平中則居第2位（278份）。本研究在兩藥中均檢出低血壓、直立性低血壓、低血容量性休克強信號。此外，低血壓并非單獨出現，常伴有心律失常，本研究在心臟器官疾病系統中檢出心動過速、尖端扭轉型室速中強信號就證明了這一點。輕微的低血壓一般表現為頭暈、頭痛、乏力、臉色發白等；嚴重的低血壓可出現暈厥、休克，從而繼發跌倒、骨折等嚴重后果。這提示臨床使用氨氯地平或樂卡地平時應密切監測患者血壓，謹防低血壓不良事件的發生。

3.3 關注度較高的ADE

3.3.1 肺水腫 鈣離子拮抗劑除可能導致常見的外周水腫外，一些特殊的身體部位也可能因其發生水腫。本研究在氨氯地平ADE報告中檢出肺水腫中強信號、非心源性肺水腫強信號。肺水腫是指肺內組織液的生成和回流平衡失調，使大量組織液從肺毛細血管內外滲，造成肺通氣與換氣功能障礙，分為心源性肺水腫和非心源性肺水腫，臨床表現為呼吸困難、端坐呼吸、發紺、大汗淋漓等[22]。目前，有氨氯地平過量引發非心源性肺水腫的病例報告[23]。同時，本研究在樂卡地平ADE報告中檢出急性肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征及呼吸急促中強信號。急性呼吸窘迫綜合征是一種急性呼吸衰竭，其特征是由各種原因引起的非心源性肺水腫[24]。有學者認為鈣離子拮抗劑抑制肺泡Ⅱ型上皮細胞的表面活性物質分泌，使肺泡塌陷，導致急性呼吸窘迫綜合征發生[25]。因此，臨床使用氨氯地平或樂卡地平時應警惕發生急性呼吸窘迫綜合征的風險，若患者出現呼吸困難、發紺等癥狀應及時采取急救措施。

3.3.2 牙齦增生 在胃腸系統中，氨氯地平檢出齒齦肥大強信號，其說明書中亦收錄了牙齦增生不良反應。這可能是因為鈣離子拮抗劑作用于細胞中的鈣代謝過程，并參與調控分解膠原的蛋白酶，導致膠原增多；同時也可能是藥物直接作用于牙齦成纖維細胞，引起細胞增殖所致[26]。本研究中樂卡地平未檢出牙齦增生信號，提示相較于氨氯地平，樂卡地平上報的該ADE可能更少，但目前仍有少量樂卡地平引起牙齦增生的個案報道[27]。因此，臨床治療中若發生牙齦增生可考慮是由于鈣離子拮抗劑類藥物導致，應及時調整劑量或者換藥。

3.3.3 皮膚相關ADE 氨氯地平和樂卡地平說明書內容均顯示，服用鈣離子拮抗劑可能會發生皮膚相關ADE，多表現為皮疹、瘙癢。據統計，在藥物誘導的皮膚反應中有10%～20%為血管炎[28]。本研究中兩藥均檢出“血管炎相關”信號。血管炎是指血管壁及血管周圍存在炎癥性白細胞并伴有血管損傷，而藥物誘發血管炎的機制是藥物作為抗原與體內的抗體結合發生抗原抗體反應[29]。血管炎多表現為皮膚紫癜，本研究中氨氯地平檢出慢性色素性紫癜，樂卡地平檢出瘀點，均屬于該ADE的臨床表現。值得注意的是，氨氯地平檢出了臨床表現較為嚴重的信號——線狀IgA病。線狀IgA病是一種罕見的自身免疫性水皰/大皰性疾病，可為特發性或藥物誘發，由氨氯地平導致的線狀IgA病較為罕見，目前報道的相關病例較少[30]；同時，本研究中樂卡地平也檢出大皰性皮炎信號，提示兩藥可能會導致較為嚴重的大皰性皮炎。臨床治療中發生以上皮膚相關ADE時應及時排除是否為地平類藥物引起，確定后應盡早停藥，防止引發皮膚疾病惡化。

3.4 新的ADE

3.4.1 抑郁、自殺 有研究表明，鈣離子拮抗劑與抑郁具有相關性，L型鈣離子通道分布于心臟、血管及中樞神經系統，L型鈣離子拮抗劑作用于中樞神經是發生抑郁的原因[31]。抑郁癥最嚴重的后果是患者出現自殺意念，甚至自殺。本研究中，氨氯地平檢出自殺既遂中強信號，且時間掃描圖譜顯示，自殺既遂信號穩定，提示關聯性強。目前存在較多有意服用氨氯地平企圖自殺的個案報道[32]，雖樂卡地平未檢出該信號，但同為鈣離子拮抗劑類藥物，在臨床使用時，仍需關注患者在長期服藥過程中的情緒變化，若其出現焦慮、抑郁等情緒，應及時就醫干預，避免出現自殺等嚴重后果。

3.4.2 急性腎損傷 腎臟是高血壓患者最易受損的靶器官之一。本研究中氨氯地平和樂卡地平均檢出急性腎損傷中強信號。急性腎損傷是指突發的腎功能下降，有研究證明住院患者中20%的急性腎損傷由藥物引起[33]，常見的臨床表現為少尿、多尿、蛋白尿等。在本研究中也檢出部分臨床表現（氨氯地平檢出無尿、蛋白尿，樂卡地平檢出無尿、少尿）。急性腎損傷是樂卡地平上報數最多的ADE（401份），在氨氯地平的上報數中排第2位（4 282份）。樂卡地平和氨氯地平的時間掃描圖譜從整體上看信號并不穩定，但已有氨氯地平過量致急性腎損傷的個案報道[34]。急性腎損傷發生的機制可能為氨氯地平和樂卡地平都是選擇性L型鈣通道阻滯劑[35]，而在腎小球入球小動脈平滑肌上分布的L型鈣通道明顯高于出球小動脈，該類藥物對入球小動脈擴張更明顯，引起腎小球高灌注狀態，從而影響腎功能[36]。因此，腎損傷的患者使用氨氯地平或樂卡地平時需密切監測腎功能，以便及時發現問題并治療。

3.5 其他值得關注的用藥風險

本研究檢出樂卡地平食物相互作用中強信號，氨氯地平藥物相互作用、中草藥相互作用中強信號。樂卡地平說明書中規定需餐前15 min服用，其目的可能是為了避免食物相互作用；氨氯地平為CYP3A弱抑制劑，可能會增加CYP3A底物濃度，從而發生藥物相互作用。此外，本研究在兩藥中均檢出夜尿癥中強信號，提示服用這類藥物的患者有發生該ADE的風險。

4 結語

本研究基于ADE自發呈報系統，運用數據挖掘信號檢測方法，對FAERS數據庫中氨氯地平和樂卡地平的信號進行分析與評價，結果提示臨床使用氨氯地平和樂卡地平時，應警惕外周水腫、低血壓、心律失常、肺水腫、牙齦增生、皮膚相關ADE、急性腎損傷及抑郁、自殺等風險。FAERS數據庫存在漏報、重復報告、數據不規范等缺陷，并存在身高、用藥劑量、治療療程等信息缺失的問題。本研究僅針對單個藥物的ADE，未考慮合并用藥情況。本研究檢測出來的可疑信號僅提示藥物-不良反應組合存在統計學關聯，而非必然的因果關聯，明確的因果關系需進一步研究加以評價驗證。