裂褶菌所致肺部感染1例

鄭若娟

浙江省溫州市中心醫院呼吸與危重癥醫學科，浙江溫州 325000

裂褶菌是目前臨床上較罕見的一種真菌，具有一定的食用及藥用價值，也有別名稱之為“白參、樹花、八擔柴”等，是一種機會性病原體。它屬于真菌門，擔子菌綱，傘菌目，裂褶菌科，裂褶菌屬，廣泛分布于自然界中，容易在各種木材及腐爛的樹木中生長繁殖[1]。長期以來，裂褶菌被認為對人類的致病力相對較弱，為條件性致病菌，感染人類病例較少。雖然裂褶菌是一種機會致病性真菌，但現今隨著臨床上糖皮質激素、抗腫瘤治療（如化療藥物、放療）、免疫抑制劑、多種抗生素等藥物的廣泛應用，以及各類惡性腫瘤發病率的增高，其他系統疾病所致人體基礎免疫力下降，導致該菌引起感染的概率也明顯升高[2]。近年來國內外針對裂褶菌感染的報道逐漸增多，均以個案居多，現將溫州市中心醫院呼吸與危重癥醫學科（我科）收治的1例由裂褶菌所致肺部感染的患者病例報道如下，為臨床工作者提供一定參考。

1 病例資料

患者，女性，66歲，溫州人，退休人員，平素在院子有種植花草史，因主訴“咳嗽咳痰3月余?！庇?022年1月6日入住溫州市中心醫院呼吸與危重癥醫學科。既往：“甲狀腺乳頭狀癌切除術后”“甲狀腺功能低下”等病史，術后長期服用“優甲樂1片，每早1次，口服”替代治療。無“高血壓、糖尿病”等基礎疾病，否認吸煙及嗜酒史?；颊?個月余前無明顯誘因下在家中出現咳嗽，咳嗽為陣發性連聲咳，不劇可忍，晝夜均有，痰少量，患者曾至我院門診就診，予以“抗炎、止咳”等治療，患者咳嗽咳痰較前稍有好轉。此后仍有咳嗽，遂再次至我院呼吸科門診就診，2022年1月5日查“胸部CT（圖1～2）：兩肺散在感染、纖維化灶左上肺磨玻璃小結節，建議12個月后CT復查，右肺中下葉輕度支擴，伴右肺下葉支氣管黏液嵌塞”，為進一步治療，遂擬“肺部感染”收住我科。自發病以來，患者精神狀態佳，睡眠情況較平素相仿，胃納無明顯變化，二便如常，體重近期無增減。

圖1 右肺下葉可見輕度支氣管擴張

圖2 右肺下葉可見支氣管黏液堵塞

2022年1月6日入院后專科查體：意識清醒，精神狀態佳，脈搏：79次/min，呼吸：20次/min，血 壓：120/67 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體 溫：36.6℃，呼吸平穩，頸靜脈無怒張，雙肺聽診呼吸音清晰，心律整齊，無雜音。腹部平軟，按壓時無壓痛及反跳痛，四肢無水腫。入院后完善相關檢查，血常規：白細胞4.9×109/L，中性粒細胞58.9%，淋巴細胞30%，嗜酸性粒細胞4.9%，血紅蛋白137 g/L，血小板261×109/L，C-反應蛋白（CRP）1.8 mg/L，半乳糖甘露聚糖（GM）0.23 μg/L，真菌G實驗＜37.5 ng/L。免疫球蛋白E（IgE）59.9 IU/ml，血癌胚抗原（CEA）1.1 μg/L，痰培養：陰性。2022年1月10日查氣管鏡：右下葉外基底段可見白色絮狀分泌物（圖3），余各葉段未見異常，刷檢白色分泌物送病理及肺泡灌洗液培養。肺泡灌洗液Xpert：陰性。灌洗液病理：未見異性細胞。入院后予“阿莫西林克拉維酸鉀針（山東魯抗醫藥股份有限公司，國藥準字：H19993044）1.2 g靜滴q8 h抗感染、沐舒坦針化痰”等治療?；颊咦≡嚎垢腥局委煍堤旌笞杂X癥狀好轉，要求先出院，于2022年1月12日出院，等待各項輔檢回報。

圖3 右下葉外基底段見白色絮狀分泌物

患者完善氣管鏡檢查，肺泡灌洗液送檢培養，2022年1月16日灌洗液培養檢出一種菌：裂褶菌（圖4～6）。同時2022年1月17日灌洗液高通量測序（next generation sequencing，NGS）回報：檢出3條裂褶菌。2022年1月17日致電患者建議可抗真菌治療，患者自訴癥狀尚可，要求隨訪觀察，未予抗真菌治療，出院后2022年3月10日隨訪致電該患者，訴仍有陣發性咳嗽咳痰，不劇可忍，未影響正常生活，出院后至今未復查胸部CT。

圖4 灌洗液平板培養結果：裂褶菌

圖5 鏡檢下可見大量裂褶菌菌絲

圖6 鏡檢下可見菌絲有突起小刺

2 討論

2.1 裂褶菌感染的現況

雖然裂褶菌在世界范圍內分布，此前并未被大眾熟知。直到1950年一名叫Kligman的學者報告了從1位甲真菌病的患者局部分離出裂褶菌，它才首次被確定為人類病原體，此后才逐漸走入臨床工作者視線中。眾多國家中，其中日本裂褶菌感染率位居榜首，約46%，其次是伊朗10%、美國9%和其他國家1.4%～6%[3]。從過敏性呼吸系統疾病到嚴重危及生命的顱腦感染，無論是免疫正常宿主還是免疫缺陷宿主[4]，均有感染此菌的可能性。

近年來，隨著國內外與裂褶菌感染有關的病例報道越來越多，發現大多數病例報道與吸入裂褶菌孢子后所引發的變應性支氣管肺真菌?。╝llergic bronchopulmonary mycosis，ABPM）有關，也可引發其他部位感染，如鼻竇炎、眼眶、皮膚感染、顱內膿腫和真菌性敗血癥等[5]。Kamei等[6]報道了第l例沒有基礎疾病的健康婦女，因感染裂褶菌所導致的ABPM，之后由該病原菌所導致肺部疾病的研究報道逐漸增多。裂褶菌引起的ABPM和肺部真菌球主要在日本和北美多見，根據此前統計的71例裂褶菌感染病例的全球研究，其中45例（63%）患者主要病變表現在肺部，如支氣管黏液樣嵌塞、哮喘、肺真菌球、過敏性支氣管肺曲霉病等，其余22例（31%）患者表現為鼻竇部位的感染，只有4例患者病變表現在肺部以外，前兩者共67例（94%），顯而易見裂褶菌侵犯人體時以呼吸系統受累為主[5]。成熟裂褶菌可釋放孢子進入空氣中，人體可通過吸入環境中接觸的裂褶菌孢子進入呼吸道。若宿主免疫力正常時，該菌在人體定植可能性大，一旦免疫力低下可由定植菌轉為感染菌從而刺激人體產生一系列免疫介導反應，由局部侵犯全身，引發播散性感染從而致病。

目前在我國有關裂褶菌感染所致肺部感染大多數均為個案報道，通過復習相關國內外個案報道中的患者，并未發現此類患者具有某些特定人群易感性，然而在ABPM患者中，裂褶菌所致感染相對常見。Chowdhary等[7]曾回顧研究了143例非曲霉菌性ABPM患者的臨床數據，發現有接近11%都是由裂褶菌所導致的。其中報道中部分患者曾有過種植花草、腐敗樹木或菌菇接觸史。在臨床工作中，若患者有相關接觸時，且高度懷疑患者存在真菌感染時，作為臨床醫生需考慮普通裂褶菌感染可能，本例患者平素在家有種植花草史，此次感染可能與平素接觸吸入裂褶菌孢子相關。

2.2 裂褶菌感染的臨床癥狀及實驗室檢查

普通裂褶菌所致的肺部感染癥狀大多不具特異性，如出現發熱、胸悶胸痛、咳嗽咳痰、喘息樣發作相對常見，與其他呼吸系統疾病癥狀難以區分，甚至有部分患者可無明顯臨床癥狀從而容易被忽略。部分患者的外周血白細胞計數和嗜酸性粒細胞占比均可在正常范圍，兩者也可有不同程度的上升，個別患者也可有外周血總IgE升高的情況，但均因缺乏特異性，無法為診斷提供確切幫助。血裂褶菌特異性IgG抗體具有一定的診斷敏感性，可以為該病原菌的診斷給予一定幫助[8]。本例研究對象IgE和嗜酸性粒細胞指標均為正常。

2.3 裂褶菌感染的影像特征

通過歸納相關案例報道的裂褶菌所致感染的肺部病變，影像學可大致歸為以下幾類：①最常見的表現為中央性支氣管擴張及支氣管黏液栓堵塞，典型可表現為指套征，個別患者自行咳出條狀痰，氣管鏡下可見管腔被堵塞，黏液多為膠凍樣，質地相對黏稠，較難一次性完全鉗出。本例患者影像學可見右肺下葉支氣管擴張，伴右肺下葉支氣管黏液栓嵌塞；②局部真菌球；③肺不張；④肺部局部實變和病灶浸潤影；⑤個別患者可有胸腔積液的表現[9]。由于影像學與臨床表現一樣，并無特異性，因此很難單靠臨床表現與影像學特征去診斷裂褶菌感染。

2.4 裂褶菌的實驗室診斷

診斷明確是治療有效的前提，相對其他肺部真菌而言，裂褶菌感染發生率較低，缺乏在常規微生物實驗室中被準確識別的熟悉度和能力，加之臨床醫生的懷疑指數較低，易被忽略導致漏診?，F今檢驗方法中，從形態學上去區分菌種依舊是鑒定絲狀類真菌尤為重要，且是最常見也是使用最為廣泛的手段。正因裂褶菌的組織病理學具有相對不典型的菌落形態，僅靠組織形態學很難區分[10]。與一些同樣具有透明分隔菌絲的相似菌種有時很難鑒別，如曲霉菌、鐮刀菌等，因此需要真菌培養和分子生物學技術手段相結合才能做到更準確的診斷。也曾有個案報道變應性支氣管肺曲霉?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）患者同時有裂褶菌及煙曲霉合并感染[5]。如今因為支氣管內鏡技術不斷完善和分子生物學不斷發展，更多的分子生物學技術使用到臨床不能輕易進行判斷的病原體測定中，其方法精準、速度快、特異高、靈敏強且限制性小。對于核酸的遺傳物質檢測系列手段能夠有效地規避鏡檢法所引起的形態學制約，還能夠精準地判斷菌種種類并且進行定量分析[11]。即使部分患者在預防性或經驗性抗真菌治療的常規培養檢查結果呈陰性的情況下也能夠迅速識別病原體。這對血液系統惡性腫瘤患者尤其有益[12]。積極送檢痰標本或完善氣管鏡，送檢肺泡灌洗液培養檢出裂褶菌，是此前大多數患者的確診依據及方法。本例患者支氣管肺泡灌洗液培養回報檢出裂褶菌，同時灌洗液送檢NGS檢出3條裂褶菌，提示均符合臨床，“裂褶菌感染”診斷成立。建議臨床醫生遇到類似可疑真菌感染時，若條件許可建議加送NGS，可大大提高該菌的檢出率從而減少臨床漏診。

2.5 裂褶菌的治療

因為裂褶菌所引起的感染相對較少，現在國內外并均無統一的診療方案，多數病例確診后依據臨床經驗性治療?，F在臨床中所報道的關于該菌的常見治療手段主要包含藥物、手術、支氣管灌洗等方式。其中藥物治療包括抗真菌治療及糖皮質激素治療。根據既往相關文獻報道統計，抗真菌藥物臨床上一般較常選用伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑、兩性霉素B等，如何選用及療程長短仍無統一定論，一般進行個體化選擇，如根據患者年齡、基礎肝腎功能、現有癥狀輕重、家庭經濟條件、給藥方案以及能否耐受藥物不良反應等因素選用合適的藥物治療。曾有文獻報道將患者體內分離出的裂褶菌進行體外藥敏實驗，結果顯示兩性霉素B、伏立康唑和伊曲康唑等具有相對較低的MIC值，因此經驗治療時臨床醫生可將這幾種抗真菌藥物作為首選[13]。因著糖皮質激素有抗炎、平緩痙攣，減少外周血和肺泡嗜酸性粒細胞等相關的臨床療效，既往有報道提及部分有裂褶菌感染所致的ABPA患者在未抗真菌僅以霧化吸入糖皮質激素，癥狀也有所緩解，但一般不建議單用激素。當肺部病灶僅以局限真菌球的形式存在或裂褶菌定植狀態時，才會考慮進行局部手術的方法將其病灶切除[14]。支氣管鏡灌洗在診斷中起到了不可忽視的作用，同時在治療上也起到輔助作用，如在藥物醫治基礎上，對氣道內黏液素栓進行有效的清理，能夠更好地確保其呼吸道的通暢，幫助其分泌物引流，可加快病情的好轉[15]。Ogawa等[16]報道過1例由裂褶菌引起的ABPA患者氣管鏡下清除黏液栓后，在未進行抗真菌治療的情況下咳嗽咳痰癥狀好轉，此后隨訪患者均未復發。我科此例患者在經過7 d抗生素抗感染治療后自訴癥狀較前有所好轉，告知病情后要求保守治療，暫不予抗真菌治療，囑患者我科門診隨訪。

3 小結

裂褶菌是一種條件致病性真菌，在環境里尤其腐木中廣泛分布，其感染發病率不高，臨床醫生對此菌辨識度不高，一些實驗室檢驗人員對該菌缺乏準確識別的能力，易與其他類似真菌混淆。外加引發的如咳嗽咳痰、喘息等癥狀并無特異性，影像學上最常表現為支氣管黏液栓堵塞，有時與ABPA患者具有明顯的相似性，從而增加了鑒別難度[17]，導致臨床檢出率低，更易導致漏診及誤診。臨床上若接診患者有相關環境或腐爛樹木接觸史，伴隨呼吸道癥狀，且伴隨外周血IgE或嗜酸性粒細胞增高，且影像學提示支氣管有相應痰栓堵塞征象或合并ABPA時，需高度警惕裂褶菌感染可能，建議必要時積極完善氣管鏡檢查及送檢NGS，有助于該菌檢出盡早明確診斷。