ICU 膿毒癥患者發生再喂養綜合征的危險因素分析及預測模型建立

王虹，楊德興，王強，周維鈺，唐杰夫，王振方，付凱，劉圣哲，劉榮

（1）玉溪市人民醫院 ICU，云南 玉溪 653100;2）云南省第一人民醫院急診內科，云南 昆明 650034;3）昆明醫科大學第一附屬醫院 ICU，云南 昆明 650032）

膿毒癥可導致危及生命的器官功能障礙，是ICU 中除冠狀動脈粥樣硬化性心臟病外第二大死因[1]，嚴重感染會激活機體單核細胞、巨噬細胞及其他炎癥反應細胞，引起失控的炎癥反應[2]，應激條件下出現高分解代謝、負氮平衡而營養相對攝取不足。嚴重損傷后的應激反應可造成腸道黏膜屏障破壞、腸道菌群生態失調及機體免疫功能下降，從而發生腸道細菌異位，胃腸道功能受損，導致腸道喂養不耐受的機率增高，這種情況下膿毒癥患者容易發生營養不良。在全身炎癥反應下，營養的攝入并不能完全逆轉機體營養的損失，并且在ICU 中的患者，會經歷頻繁的喂養中斷和能量限制，醫源性饑餓疊加在明顯的炎癥反應和內分泌介質介導的急性應激下，相互促進下進一步加重膿毒癥患者營養不良的情況[3]。及時且適當的營養支持治療[4]，對營養不良的患者至關重要。營養不良的患者在重新攝入營養物質時，最常見的并發癥是再喂養綜合征（refeeding syndrome，RFS）。RFS 是一種潛在致命性的急性代謝反應，由Burgers 在1948 年首次定義[5]。有關RFS 的文獻及2020 年美國腸外腸內營養學會（ASPEN）指南[6]中，根據血P-、血Mg2+降低來診斷RFS，而本研究嘗試在血P-、血Mg2+變化的基礎上使用其他常規的生物指標探討ICU 膿毒癥患者發生RFS 的危險因素并針對危險因素進行分析研究，并以此為基礎建立RFS 預測模型，建立模型后，可以早期、快速及準確識別RFS，以減少其死亡率，提高臨床救治率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年11 月至2022 年1 月昆明醫科大學第一附屬醫院ICU 收治的膿毒癥患者。納入標準：診斷為膿毒癥患者；符合“2020 年RFS ASPEN 指南”[6]中診斷標準：為營養不良或是危重患者再次重新啟動或大幅度增加能量供應后5 d 之內血P-、血Mg2-和（或）血K+下降范圍達10%～30%之間，即可診斷為RFS；年齡大于18 歲。排除標準：妊娠或者年齡小于18 歲；入院后24 h 死亡的患者；因腎功能衰竭或其原因需要行血液凈化的；行甲狀旁腺切除的患者。本研究所有患者及家屬已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集患者一般資料如性別、既往病史、機械通氣的時間、BMI、營養評分（NRS2002 評分系統）、急性胃腸功能損傷（acute gastrointestinal injury，AGI）、急性生理學和慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation -II，APACHE-II）、序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA），記錄營養支持方式：完全腸外營養（total parenteral nutrition，TPN）、完全腸內營養（toyal enteral nutrition，TEN）、腸內營養（enteral nutrition，EN）聯合腸外營養（parenteral nutrition，PN），開始喂養后第3 天的實驗室指標如血常規、生化檢驗、12 項細胞因子、感染相關蛋白、淋巴亞群的測定、維生素B1（Vitamin B1）、糖代謝相關檢測、肌酐-身高指數（creatinine height index，CHI）、血氣分析、是否使用利尿劑、是否使用胰島素、住院時間、記錄最終轉歸（好轉或死亡）。并根據是否發生RFS 分為RFS 組和非RFS 組。

1.3 統計學處理

使用SPSS 25.0 進行數據統計分析。基本描述計數資料采取例及構成比表示，正態分布計量資料采用均數±標準差（）表示，偏態分布計量資料采用四分位數間［M（P25，P75）］表示，假設檢驗計數資料間比較采用χ2檢驗，正態分布計量資料2 組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，偏態分布計量資料采用兩樣本秩和檢驗。單因素分析采用χ2檢驗、t檢驗或Z檢驗。單因素分析有意義的變量采取Logistic 回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

RFS 組和非RFS 組性別、營養支持方式、NRS2002評分、AGI分級、APACHE-II評分、SOFA 評分比較差異無統計意義（P＞0.05）。BMI差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 患者一般情況統計分析[（）/n（%）]Tab.1 Statistical analysis of the general data of patients [（）/n（%）]

表1 患者一般情況統計分析[（）/n（%）]Tab.1 Statistical analysis of the general data of patients [（）/n（%）]

*P＜0.05。

2.2 實驗室指標分析

ALB、PA、CHI、血K+、血Mg2+、血P-、血Na+、FBG、HbA1c 均有統計學意義（P＜0.05），發生RFS組中，上述指標對應的小于非RFS 組的值，見表2。

表2 患者實驗室指標統計分析[（）/M（P25，P75）]Tab.2 Statistical analysis of laboratory indicators of patients [（）/M（P25，P75）]

表2 患者實驗室指標統計分析[（）/M（P25，P75）]Tab.2 Statistical analysis of laboratory indicators of patients [（）/M（P25，P75）]

*P＜0.05。

2.3 炎性指標與免疫情況分析

非RFS 組IL-6 比RFS 組低，差異有統計學意義（P＜0.05），其余指標比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 2 組患者炎癥指標與免疫系統情況比較[（）/M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of inflammatory indicators and immune system conditions between the two groups[（）/M（P25，P75）]

表3 2 組患者炎癥指標與免疫系統情況比較[（）/M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of inflammatory indicators and immune system conditions between the two groups[（）/M（P25，P75）]

*P＜0.05。

2.4 藥物使用及其他情況分析

使用利尿劑、使用胰島素差異均具有統計學意義（P＜0.05），其余指標均不具有統計學差異（P＞0.05），使用利尿劑、胰島素后發生RFS 的比例遠大于未使用利尿劑的比例，見表4 。

表4 2 組患者藥物使用與其它情況比較[（）/M（P25，P75）/n（%）]Tab.4 Comparison of drug use with other conditions of patients between the two groups [（）/M（P25，P75）/n（%）]

表4 2 組患者藥物使用與其它情況比較[（）/M（P25，P75）/n（%）]Tab.4 Comparison of drug use with other conditions of patients between the two groups [（）/M（P25，P75）/n（%）]

*P＜0.05。

2.5 單因素分析結果

進行統計學分析后，初步篩選出具有統計學的指標，見表5。

表5 ICU 膿毒癥發生RFS 危險因素的單因素分析結果Tab.5 Results of the univariate logistics regression analysis of risk factors for the RFS development in ICU sepsis

2.6 多因素分析結果

將以上指標進一步納入二分類非條件多因素Logistic 回歸分析，最終篩選出6 個獨立危險因素，分析結果顯示：利尿劑、BMI、CHI、血K+、FBG、VitB1 以上6 個指標差異均具有統計學意義（P＜0.05），為發生RFS 的獨立危險因素，當使用利尿劑、BMI 值、CHI、血K+、FBG、VitB1 下降有發生RFS 的危險，見表6。

表6 ICU 膿毒癥患者發生RFS 危險因素的多因素Logistic 回歸分析Tab.6 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors for developing RFS in ICU sepsis patients

2.7 預測模型表達式

將篩選出的6 個獨立危險因素：是否使用利尿劑、BMI、CHI、血K+、FBG、VitB1 作為變量，并根據其對應的系數構建Logistic 回歸模型，見表7。建立預測模型表達式為：

表7 預測模型中各個變量賦值表Tab.7 Each variable assignment table in the prediction model

L=1.39×利尿劑+0.15×BMI -0.14×CHI +0.75×血K+-0.16×FBG+0.78×VitB1 -2.94。

2.8 聯合預測因子進行ROC 曲線分析

使用ROC 曲線分析本次納入研究的膿毒癥患者的多項指標聯合預測因子以及各個變量分別對發生RFS 的預測價值（圖1、表8）。分析后結果顯示：聯合預測因子構建預測模型：是否使用利尿劑、BMI、CHI、血K+、Glu、VitB1針對ICU膿毒癥患者發生RFS 早期預測有一定預測價值，并且預測模型對RFS 發生危險預測效能AUC=0.83，大于全部各個變量，結果表明使用預測模型的工作性能優于使用單項指標預測RFS 工作性能。

表8 聯合預測指標和各個變量對ICU 膿毒癥患者發生RFS 的預測價值Tab.8 Predictive value of the combined predictors and various variables for the occurrence of RFS in patients with ICU sepsis

圖1 聯合預測因子及各個變量對RFS 診斷的ROC 曲線Fig.1 The ROC curves of the combined predictors and various variables for RFS diagnosis

預測價值：使用預測指標預測是否發生RFS的價值；聯合預測因子是指使用以上6 個危險因素聯合綜合預測；cut-off 即為截斷值，為判斷標準，用于判斷實驗陽性與陰性的界值，這里可簡單理解為是否發生RFS 的界值，代入公式中算出的L 值（預測值）與截斷值相比較，若大于截斷值，說明有發生RFS 的風險，越大說明發生的風險越高，相反，則說明目前未有發生RFS 的風險。

3 討論

1948年，Burgers首次描述RFS并定義[5]。目前關于RFS 最新的定義是2020 年ASPEN 指南[6]，將其定義為一類以低P-、低Mg2+和（或）低K+血癥為特征的嚴重水電解質紊亂、循環超負荷、糖脂代謝紊亂等一系列代謝異常的臨床綜合征。對于RFS 來說，是一種綜合征，本研究分析ICU膿毒癥患者發生RFS 的相關危險因素，一定程度上可以幫助臨床醫師及早發現高風險患者，可以幫助臨床醫師及時快速關注RFS 的發生。通過統計學中的單因素和多因素Logistic 回歸分析，篩選出ICU 膿毒癥患者發生RFS 的獨立危險因素。根據研究結果表明：是否使用利尿劑、BMI、CHI、血K+、FBG、VitB1 6 個指標是ICU 膿毒癥患者發生RFS 的獨立危險因素，并通過Logistic 回歸方法創建預測模型，并通過ROC 曲線探討聯合指標的預測價值，臨床上具有一定的實用性及創新性。

3.1 利尿劑的使用

在2006 年NICE 提出關于RFS 高危人群的風險指標[7]中明確指出利尿劑的使用屬于風險指標中的次要風險指標。Tae Yang Choi等[3]根據入院后多個風險因素建立預測ICU 患者發生再喂養后低磷血癥模型（RH）及Wong G J等[8]研究接受PN時發生RH 患病率高，并建立RH 預測模型中，利尿劑的使用與否均入選預測模型中因素。使用利尿劑后容易導致電解質紊亂特別是出現低K+、低Mg2+血癥[9]，使其成為RFS 高危因素。本研究發現利尿劑的使用差異有統計學意義（P＜0.05），并且是發生RFS 的獨立危險因素，這與其他研究結果相似[3，6-8]。

3.2 BMI

使用BMI 篩查營養狀態，這是快速、簡單了解患者營養狀況的方式。對于營養狀況的最新研究中，有學者[10]已經提出應將營養狀況看作是基本生命體征之一，營養狀態不但可以影響疾病病情的發展過程、臨床結果，還可以影響未來的生存質量。有研究[11]表明即使BMI 正常的患者同樣存在營養不良的風險，對于ICU 來說，患者特殊性及膿毒癥代謝的特征，可導致疾病相關性營養不良（DAM）的發生。DAM 可在一定程度上加重既往營養不良的狀況，出現嚴重營養不良。出現營養不良的情況后，應制定營養治療計劃，為營養不良的患者進行營養支持治療時最易出現相關的營養并發癥，其中以RFS 最為常見，其可嚴重影響臨床結局。本研究分析顯示：RFS 組的BMI（18.90±3.00）值明顯低于非RFS 組（20.23±3.02），具有統計學差異，并且是發生RFS 的獨立危險因素，這與NICE[5]及ASPEN[6]提出關于RFS 的高危人群風險診斷指標中報告結果相統一。

3.3 CHI

肌酐（Cre）是肌酸代謝后的產物，在肌肉中形成后由尿液排出，24 h 尿肌酐排泄可大致對無脂組織群（LBW）的估計，CHI 是成人營養狀態敏感的指標，通過記錄CHI 可對成年人的營養情況做出評估。使用CHI 可在BMI 的基礎上進一步評估患者目前的營養狀況，且可動態連續評估患者在整個住院期間的營養狀況，在一定程度上可更加全面動態了解患者整體的營養狀態。一項167 例回顧性分析顯示，目前診斷營養不良最準確的指標是CHI，是機械通氣患者成功脫機和預后強而有力的預測因子[12]。在本研究結果分析顯示，與非RFS 患者相比，RFS 患者的CHI 指標明顯更低，進一步的多因素回歸分析，CHI 是ICU 膿毒癥患者發生RFS 的獨立危險因素。

3.4 血K+

電解質紊亂在危重患者中常發生[13]，并且在危重患者中會常規檢測電解質水平，而低K+血癥在ICU 患者中非常常見，研究表明入住ICU 患者前2 周持續出現低K+血癥與預后不良有關[14]。關于RFS 既往學者認為血P-的降低是最其重要的特征，但是最新的ASPEN 共識[6]中指出血K+的下降也是RFS 特征性表現。在一項長達2 a 對ICU患者并發RFS 危險因素和30 d 住院死亡率的隊列研究[15]結果顯示，低K+血癥在危險因素中所占的比例（23.7%）高于低P-血癥的比例（19.2%）。

細胞內的代謝反應及細胞的生物電活動都離不開K+，營養不良的患者，鈉泵（Na+-K+泵）轉運K+的能力下降，從而導致胞內的K+水平降低，當進行營養治療后，胰島素的分泌增加和Na+-K+泵攝取K+的能力增強，使細胞內外K+出現濃度差，從而引發一系列的臨床癥狀，如神經肌肉癱瘓、呼吸肌無力、腸麻痹及心臟驟停等，增加發生RFS 機率，并可引發致命性的臨床結局。

3.5 VitB1

VitB1 在能量的產生中起著不可替代的作用，VitB1 是葡萄糖通過檸檬酸循環產生細胞三磷酸腺苷（ATP）的重要輔酶，其在人體內無法合成，雖其在人體內有一定儲存量，但為維持其在糖代謝中的作用，需每日攝入一定的生理需要量[16]。在ICU 中導致流失VitB1 的原因很多可能是因為液體的流失、代謝反應對其需要量增加、共病的治療或是開始營養支持治療后發生RFS 而降低[17]。ICU 中的患者再喂養之前可能已經存在不同程度上的VitB1 缺乏，當再次喂養后，由于糖代謝對VitB1 的需求在不斷加劇，不斷耗盡體內任何可用的VitB1，當人體內缺乏VitB1，導致檸檬酸循環受阻，體內糖分解供能的方式轉變為無氧氧化，最終產生乳酸，引發乳酸酸中毒、代謝性酸中毒。

3.6 FBG

嚴格控制FBG，可使正常人體的生理機能得以正常運轉[18]。將FBG 水平維持在4～6 mmol/L之間。FBG 維持在正常范圍內，有利于保持內環境穩態，生命活動得以正常進行。對于膿毒癥患者血糖控制的范圍并未嚴格要求在正常范圍之內，這是因為對于膿毒癥患者而言，全身炎癥反應明顯，代謝的紊亂而導致出現反應性的高血糖。有關危重癥成人中血糖目標的一項回顧性研究中[19]，提出有關膿毒癥患者血糖控制的范圍，在7.8～10 mmol/L 之間。禁食時，體內葡萄糖含量降低，胰島素分泌抵抗，胰高血糖素分泌增多，再次喂養后特別是碳水化合物，此時機體葡萄糖含量增加，胰島素分泌增多，此時胰高血糖素分泌減少，體內開始進行糖代謝，胰島素可以通過誘導Na+-K+泵重新對電解質進行分布，將細胞外的K+、Mg2+及P-轉運至細胞內，致使發生電解質紊亂，增加發生RFS 的機率。

3.7 預測模型分析

本研究中使用多因素 Logistic 回歸分析篩選出ICU 膿毒癥患者發生RFS 的6 個獨立危險因素為預測模型中的變量，根據其對應的回歸系數擬合出RFS 的聯合因子的預測模型。根據ROC 曲線分析顯示，預測模型的AUC=0.83，大于各個變量，這表明聯合因子的預測模型可在早期預測RFS 的發生，具有更好的靈敏度及敏感性。

綜上所述，ICU 膿毒癥患者發生RFS 預測模型擬合多種不同因素指標，觀察其他常規生化指標變化與RFS 發生的相關性，聯合多種不同生化指標，可以更加綜合全面地評價ICU 患者發生RFS 的風險，可為臨床實踐中ICU 患者發生RFS的高危患者提供新的篩選方法，有利于對高風險患者進行早期干預，及時糾正高危患者異常生理生化指標，從而降低RFS 的發生，一定程度上改善危重患者的預后。