含貝達喹啉方案治療耐多藥/廣泛耐藥結核病的24 周單臂臨床療效觀察

余春紅，趙雁紅，劉幸，沈凌筠，李畏嫻，李海雯，樊浩

（1）大理大學藥學院，云南 大理 671000;2）昆明市第三人民醫院藥學部/云南省傳染性疾病臨床醫學中心，云南 昆明 650041）

全球結核病報告的數據顯示，中國結核病新發病例數估算約為84.2萬，新增16 萬例耐藥結核病，其中超過70%為耐多藥結核病和廣泛耐藥結核病，耐藥結核病的治療成功率僅為57%[1-2]。與普通肺結核相比，耐多藥肺結核（multidrugresistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB）存在病情重、治療時間長、治愈難度大等特點，治療相對困難，最嚴重的是發生廣泛耐藥，幾乎無藥可治[3-4]。

貝達喹啉（bedaquiline，BDQ）是2021 年美國食品藥品監督管理局批準上市的用于治療耐藥結核病的新藥。它具有獨特的作用機制，能與三磷酸腺苷合成酶的C 亞基結合，影響ATP 合成酶質子泵的活性，從而導致ATP 合成受阻，細菌能量耗盡直至死亡[5-6]。BDQ 因其獨特的作用機制成為第一種靶向能量代謝抗結核藥物，且在Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗中顯示具有良好的抗結核分支桿菌療效及安全性[7-9]。世界衛生組織分別在2018、2019 和2020 年的全球結核病報告中將BDQ 作為治療MDR-PTB 的A 組首選藥物之一，但BDQ 在中國上市的時間短，臨床應用經驗少，國內相關的研究報道及不良反應相關性分析少，基于此，筆者擬回顧性分析昆明市第三人民醫院應用含BDQ 方案治療耐多藥/廣泛耐藥結核病的療效，并探究其發生的不良反應與臨床療效間是否存在相關性，為BDQ 在我國的安全有效使用提供更多的臨床數據和經驗。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集昆明市第三人民醫院2019 年4 月至2021 年10 月應用含貝達喹啉方案治療的耐多藥/廣泛耐藥結核病患者，所有患者均需符合《耐藥結核病治療指南》[10]標準并經藥敏試驗證實為MDR-PTB、pre-XDR-TB、XDR-TB 患者。

1.2 納入標準

（1）年齡≥18 歲；（2）有實驗室診斷依據的MDR-PTB、pre-XDR-TB、XDR-TB 患者[10]；（3）無呼吸衰竭、心功能不全及明確心律失常表現，心電圖QTc 間期≤450 ms；（4）患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準

（1）對實驗所用藥物過敏的患者；（2）合并有嚴重的肝功能障礙（氨基轉移酶升高并伴隨總膽紅素升高＞2倍）、腎功能障礙、精神障礙、呼吸障礙患者；（3）有臨床意義的心血管疾病病史；（4）妊娠期及哺乳期女性；（5）病例資料不全者；（6）近半年內接受過其他抗結核新藥治療者。

1.4 研究方法

（1）本研究為單中心觀察性研究，符合入組標準的患者均簽署知情同意書，研究方案通過昆明市第三人民醫院倫理委員會批準實施；（2）痰分枝桿菌培養方法：采用BACTEC MGIT960 液體培養，并進行菌種鑒別和藥敏試驗；（3）分子生物學檢測：采用溶解曲線法進行氟喹諾酮類藥物基因檢測，以及GeneXpert MTB/RIF 檢測；（4）基線監測項目包括臨床癥狀、性別、體質量（BMI）、血常規、尿常規、肝腎功能、電解質、胸部CT、心電圖、痰分枝桿菌培養、痰抗酸桿菌涂片等；服用BDQ的第1、3、6、12、18 月復查胸部CT、心電圖、血常規、痰分枝桿菌培養及痰抗酸桿菌涂片。

1.5 治療方案

對符合入組標準的患者制定含BDQ 聯合常規抗結核藥物的個體化背景方案治療。BDQ 療程為24周，初始劑量為400 mg/次，1 次/d 口服用藥2周，2 周后以200 mg/次，3 次/周，服用22周，與食物同服。個體化背景方案參照2020 年WHO推薦的《耐藥結核病治療更新版指南》[4]，選擇3～6 種藥敏試驗結果敏感的抗結核藥物。個體化背景方案藥物包括：丙硫異煙胺、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、莫西沙星、阿米卡星、卷曲霉素、環絲氨酸、利奈唑胺、氯法齊明、對氨基水楊酸、美羅培南等。

1.6 療效評價

（1）痰菌陰轉：分別于治療后第4、8、12、20、24 周接受痰涂片抗酸集菌法、痰分枝桿菌培養。若連續2 個月行痰涂片或痰結核分枝桿菌培養陰性且不在復陽，則可定義為痰菌轉陰成功；若在治療期間，行1 個月痰涂片結果為陽性，則可定義為痰菌轉陰失敗[10]；（2）影像學表現：分別于治療前及治療后第12、24 周應用影像學CT對比肺部空洞閉合、病灶吸收情況。參照治療前空洞閉合情況，將治療后空洞閉合情況分為以下四種：閉合（空洞消失）；縮小（空洞縮小1/2 及以上）；不變（空洞未見明顯改變）；增大（空洞增大1/2 及以上）。參照治療前病灶吸收情況，將治療后病灶吸收情況分為以下四種：顯吸（病灶吸收1/2 及以上）；吸收（病灶吸收小于1/2）；不變（病灶未見明顯吸收變化）；惡化（病灶增大或播散）。

1.7 安全性評價

治療期間接受肝腎功能、血常規、心電圖等檢查，嚴密監測不良反應，統計藥物不良反應發生率；跟蹤調研QTcF 值服藥前后的變化，記錄基線、4、8、12、16、20、24 周的QTcF值，對比分析前后數據。

（1）QTc 延長分級標準[10]：Ⅰ級無癥狀，心電圖監測QTc 在450～470 ms 之間；Ⅱ級無癥狀，心電圖監測QTc 在480～490 ms 之間；Ⅲ級無癥狀，心電圖監測QTc≥500 ms；Ⅳ級危及生命；Ⅴ級為死亡；（2）不良反應事件根據《美國衛生及公共服務部》發布的常見不良反應事件評價標準[11]：Ⅰ級：輕度，無癥狀或輕度癥狀；Ⅱ級：中度，最小的、局部的或非侵入性治療指征；Ⅲ級：重度或重要醫學意義，但不會立即危及生命；Ⅳ級：危及生命，需緊急治療；Ⅴ級：死亡。

1.8 統計學處理

采用Excel2019、SPSS 22.0 軟件進行數據整理及統計分析，連續變量使用Spearman 相關系數分析，有序變量使用Kendall’s tau-b 相關系數分析。符合正態分布的計量資料以（）描述，計數資料以百分率（%）描述；采用配對t檢驗比較患者各監測點QTcF 平均值與基線QTcF 值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本研究共納入62 例患者，男性37 例（59.7%），女性25 例（40.3%），49 例（79.0%）基線痰培養/痰涂片陽性。平均年齡（39.55±14.57）歲，其中18～39 歲 32 例（51.6%），40～59 歲 27 例（43.5%），≥60 歲3 例（4.8%）；體質量指數（BMI）為（20.32±3.06）kg/m2，26 例（41.9%）BMI＜18.5 kg/m2。患者的一般資料見表1。

表1 62 例患者的一般資料[n（%）]Tab.1 General data of 62 patients [n（%）]

2.2 背景方案中用藥情況

本研究有40 例患者既往接受過二線藥物治療，使用過A 組藥物氟喹諾酮類、利奈唑胺治療的患者分別為38 例（95%）、16 例（40%），使用過B 組藥物氯法齊明和環絲氨酸的患者分別為30 例（48.4%）、35 例（56.5%），使用過C 組藥物丙硫異煙胺和二線注射劑的患者分別為36 例（90%）、24例（38.7%）。背景方案聯合用藥選用頻率由高到低依次為：環絲氨酸52 例（83.9%）、利奈唑胺45例（72.6%）、氯法齊明38 例（61.3%）、丙硫異煙胺23 例（37.1%）、莫西沙星18 例（29%）、左氧氟沙星17 例（27.4%）、對氨基水楊酸12 例（19.4%）、阿米卡星10 例（16.1%）、吡嗪酰胺10 例（16.1%）、乙胺丁醇5 例（8.1%）、卷曲霉素1 例（1.6%）。

背景方案藥品組成種類數包括3 種藥品，占比4.8%（3/62）；4 種藥品，占比16.1%（10/62）；5 種藥品，占比64.5%（40/62）；6 種藥品，占比14.5%（9/62）。背景方案藥品組成種類與痰菌陰轉率（24周）的相關性分析顯示，兩者相關關系無統計學意義（Kendall’s tau-b=0.033，P＞0.05）。背景方案藥品組成種類與病灶吸收（24周）的相關性分析顯示，兩者相關關系無統計學意義（Kendall’s tau-b=0.023，P＞0.05）。背景方案藥品組成種類與痰培養陰轉時間的相關性分析顯示，兩者相關關系無統計學意義（Z=0.98，P＞0.05）。

2.3 療效

2.3.1 痰菌陰轉率24 周末62 例患者痰涂片陰轉率為93.5%（58/62），痰培養陰轉率為85.4%（53/62），痰培養陰轉中位時間為39（26，50）d。治療期間患者不同時間痰菌陰轉結果見表2。

表2 治療期間患者不同時間痰菌陰轉的結果[n（%）]Tab.2 Results of sputum negative conversion at different time points during treatment [n（%）]

2.3.2 影像學表現24 周末62 例患者病灶吸收率為87.1%（54/62），并發空洞的39 例患者空洞閉合率為92.3%（36/39）。治療期間患者病灶及空洞變化情況見表3。

表3 治療期間患者病灶及空洞變化情況[n（%）]Tab.3 Changes of lesions and cavities during treatment [n（%）]

2.4 藥物安全性

2.4.1 不良反應具體表現及分布情況治療期間，有60 例患者出現217 次不良事件，203 次為輕中度（Ⅰ～Ⅱ級）不良事件，14 次為嚴重（Ⅲ～Ⅴ級）不良事件，主要不良事件包括：（1）肝功能受損36次，Ⅲ級及以上不良事件2 次；（2）骨髓抑制主要表現為白細胞減少21 次、貧血9 次、低蛋白血癥13 次、低鉀血癥4 次；（3）腎功能受損主要表現為高尿酸血癥17 次、肌酐升高8 次；（4）外周神經炎主要表現為四肢發麻或刺痛16 次；（5）QTc 間期延長17次，Ⅲ級及以上不良事件3 次；（6）胃腸道反應14 次。本次研究共停藥22次，可能因BDQ 產生不良事件導致停藥的有11次，其中2 次為肝臟毒性，占總停藥次數的9.1%，9次為QTc 間期延長，占總停藥次數的41.0%。

本研究中肝損傷發生率占比40.3%（25/62）、QTc 間期延長發生率占比27.4%（17/62）。肝功能異常與痰菌陰轉時間的相關性分析顯示，兩者呈負相關關系（z=-0.293，P＜0.01），結果提示，肝功能異常的患者的痰菌陰轉時間長。QTc 間期延長與痰菌陰轉時間的相關性分析顯示，兩者呈負相關關系（z=-0.544，P＜0.01），結果提示，QTc間期延長患者的痰菌陰轉時間長。

嚴重（Ⅲ～Ⅴ級）不良反應事件具體表現為：3 例患者QTc 間期≥500 ms，考慮與貝達喹啉有關。2 例患者治療期間出現嚴重性藥物性肝損（轉氨酶升高超過正常值范圍的2倍），立即停用抗癆方案觀察。2 例患者治療4 月末、5 月末分別出現嚴重性腎功能損害（肌酐升高≥130 μmol/L）。1 例患者血氣提示代謝性酸中毒合并呼吸性堿中毒，綜合考慮患者為重癥肺炎并呼吸衰竭、慢性心力衰竭急性發作。2 例患者出現嚴重性貧血（血紅蛋白＜30 g/L 或血紅蛋白＝30～60 g/L），其中1 例患者治療期間出現嚴重貧血、真菌感染，詢問病史及查得為缺鐵性貧血，考慮可能與抗結核藥物無關。1 例患者治療24 周末出現視線模糊、視力下降，考慮利奈唑胺、環絲氨酸所致，予停用后視力基本恢復正常。1 例患者治療5 月咯少量血染痰，不排外藥物所致。1 例患者治療5 月曾出現暈厥，發生藥物周圍神經性病變，考慮與抗結核藥物環絲氨酸有關。治療期間不良事件發生次數及分級匯總見表4。

表4 治療過程中不良事件發生次數及分級匯總[n（%）]Tab.4 Summary of frequency and grade of adverse events during treatment [n（%）]

2.4.2 QTcF 的變化對62 名患者進行QTcF 值前后的跟蹤調研，先記錄下患者基線QTcF值，分別在第4、8、12、16、20、24周測量服用BDQ后的QTcF值，配對t檢驗結果顯示，除第20 周外，其余監測點的差異均有統計學意義，P均＜0.05。治療期間各監測時間的QTcF 平均值見表5。

表5 比較62 例患者各監測點QTcF 平均值與基線QTcF值（）Tab.5 Comparison of QTcF mean values at each monitoring site with baseline QTcF values in 62 patients（）

表5 比較62 例患者各監測點QTcF 平均值與基線QTcF值（）Tab.5 Comparison of QTcF mean values at each monitoring site with baseline QTcF values in 62 patients（）

注：QTcF值指的是按心率校正，采用Fridericia公式計算的QT間期值。*P＜0.05。

3 討論

MDR/XDR-PTB 是當前結核病防控與治療面臨的重大挑戰，我國每年都會有數以萬例結核病耐藥的情況發生，長期危害人類的身體健康。隨著我國“抗結核新藥引入和保護項目”的推廣，BDQ 正逐漸面向臨床開展研究，為MDR/XDRPTB 患者帶來福音。

本研究報告了含BDQ 方案治療耐多藥/廣泛耐藥結核病的早期療效及安全性，62 例患者全部完成24 周治療且隨訪到位，無死亡、失訪或退組病例。治療24 周末，痰菌陰轉結果顯示取得了較高的痰涂片陰轉率93.5%（58/62）和痰培養陰轉率85.4%（53/62），與國外開展的BDQⅡ期臨床試驗[9]以及中國GAO等[12]的24 周痰培養陰轉率79.5%、85.3%相比，治療效果令人驚喜。本研究中45.1%為pre-XDR/XDR-TB 患者，這些患者在接受BDQ 治療后結果顯示較高的痰菌陰轉率，說明個體化抗結核方案中BDQ 聯合其他用藥對難治性耐藥肺結核患者具有明顯優勢。另外治療24 周末，影像學有不同程度的吸收，病灶吸收率和空洞閉合率高達87.1%（54/62）、92.3%（36/39），與國內其他地區多位學者[13-14]的研究基本一致。2020 年更新的抗結核藥物貝達喹啉專家共識中指出，BDQ 常見的不良反應為頭痛、關節痛、惡心、嘔吐等，其次為皮疹、氨基轉移酶升高、QT 間期延長、肌肉疼痛等[15]。本次研究安全性評估中，輕中度（Ⅰ～Ⅱ級）不良反應事件的發生率為93.5%（203/217），嚴重（Ⅲ～Ⅴ級）不良反應事件發生率為22.5%（14/62），絕大多數患者能完成療程，但值得注意的是，本研究藥物不良反應事件的發生率較國內其他地區學者的研究[16-17]偏高，需謹慎使用本品。服用藥物后出現的不良反應事件主要以骨髓抑制（47/62）、肝功異常（36/62）、腎功異常（25/62）、外周神經炎（16/62）、胃腸道不良反應（14/62）為主。骨髓抑制表現為白細胞減少、貧血、低鉀、低蛋白等，外周神經炎表現為四肢麻木或刺痛，結合本次背景方案及用藥反應分析，骨髓抑制和外周神經炎大多考慮與利奈唑胺有關，利奈唑胺用藥率高達72.6%。有文獻報道[18]，含利奈唑胺方案治療耐藥結核病的發生不良反應事件主要以血液系統損害為主，血液系統損害發生率為34.59%（55/84），視覺系統損害發生率為18.24%（29/84），神經系統損害發生率為16.98%（27/84）。同時，BDQ 聯合利奈唑胺治療耐藥結核病的臨床研究表明，兩藥聯用時治療MDR-PTB 的療效較高，但其安全性令人擔憂；11.8%（8/68）的患者發生嚴重不良事件，血液系統損害發生率約為20.59%、外周神經炎發生率約為13.24%，多與BDQ 或利奈唑胺有關[19]。

本次相關性分析結果顯示，背景方案藥品種類數與24 周痰菌陰轉、病灶吸收、治療轉歸均無統計學意義，說明24 周痰菌陰轉、病灶吸收、痰菌陰轉天數不因背景方案藥品種類數增加而增加，即背景藥品種類數并不影響臨床療效，因此，使用BDQ 時應根據患者的個體化差異及指南盡量調整適合的抗癆方案，減少不良反應事件的發生。肝功能異常、QTc 間期延長與痰菌陰轉天數都呈現負相關關系，說明治療期間肝功能異常、QTc間期延長的患者，往往會增加痰菌陰轉天數。

肝功能異常、QTc 間期延長是BDQ 需特別注意的不良反應事件，本研究中肝損傷發生率40.3%（25/62）較國外Pym[20]、國內時正雨等[21]報道的肝損傷發生率11.6%、19.8%高，分析可能與聯合用藥有關；QTc 延長發生率（27.4%，17/62）較國內陳艷（49.4%，38/77）[22]、裴異（40.9%，18/44）等[23]的研究低，分析原因可能與本研究回顧性分析、樣本量較少有關。本次停藥中斷治療25次，依次分析各個停藥原因后，考慮與BDQ相關的停藥事件有11次，9 次都表現為QTc 間期延長。6 例患者在治療期間出現心電圖異常（QTc間期在400～500 ms 之間），予暫停抗結核治療，后復查心電圖QTc 間期顯示正常，則恢復抗癆治療。3 例患者因QTc 間期延長≥500 ms，停止所有抗癆治療后復查，QTc 間期仍延長，遂停止BDQ 用藥。據文獻顯示，除BDQ外，氯法齊明、莫西沙星、左氧氟沙星等藥物也會導致QT 間期延長[24]，而本次研究中氯法齊明、莫西沙星、左氧氟沙星使用率分別為61.3%、29%、27.4%，很有可能增加QTc 間期延長的發生率。本研究心電圖監測前后QTcF值，統計學結果顯示QTcF 值隨著療程延長而增大，24 周時QTcF 值最大，與謝莉等[25]基本一致。QTc 間期延長是BDQ 治療MDR-PTB 時最常見和備受關注的不良反應事件，嚴重者可發生尖端扭轉性室性心動過速或猝死，危及生命。為此，WHO 特別對BDQ 的QTc 間期延長發出警告[26]，即使患者24 周的療程已結束，發生QT 間期延長的風險依然存在，臨床醫師應該繼續監測患者心電功能6 個月，防范心血管不良事件的發生。

綜上所述，本研究顯示含BDQ 方案治療MDR/XDR-PTB 具有良好的臨床療效，雖然本研究藥物不良事件發生率高，但大多數為輕中度不良反應事件，且與BDQ 相關的不良反應事件較少，安全性較好，應特別注意BDQ 用藥期間導致的QTc 間期延長及肝功能損害。本研究也有一定的不足之處，目前樣本量較小，且為單中心觀察性研究，研究過程中難免存在偏倚，未來需要大樣本前瞻性隊列研究及隨機、對照研究以獲得更準確的結果及更高的研究證據。此外，有必要深入探索BDQ 與現有藥物聯用的療效更高、不良反應更少的藥物最優治療方案，評價治療MDR/XDRPTB 患者新方案的療效及安全性也是當前臨床研究的一大任務。