沙庫巴曲纈沙坦對射血分數降低合并低血壓心衰患者的臨床療效及安全性的影響

王艷飛，馬娟，楊云巧

（昆明市第一人民醫院心血管內科，云南 昆明 650011）

以各種心臟疾病為病因發展的最終階段為心衰，是慢性進展性疾病[1]。心衰的藥物治療及器械治療已經取得長足進步，但心衰患者仍有較高的住院率和死亡率，如何進一步降低住院率和死亡率仍是目前迫切需要解決的問題。沙庫巴曲纈沙坦鈉片能夠阻斷素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，使血管擴張，鈉水潴留減少，心衰臨床癥狀得以緩解。同時作用于利鈉肽系統，相比血管緊張素轉化酶抑制劑（association for childhood education international，ACEI），能降低射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者21%的心衰再住院風險，心血管死亡率減少20%[2]，因為該機制使得心衰的治療得以突破。臨床一部分醫師或患者自身可能會擔心副作用，出于對血壓過度降低影響臟器灌注的顧慮，而拒絕使用或不足量使用該類藥物，本研究旨在觀察沙庫巴曲纈沙坦對射血分數降低合并低血壓心衰竭患者的心功能及血壓的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取昆明市第一人民醫院心內科2020 年1 月至2021 年12 月收治的100 例射血分數下降合并低血壓的心衰患者為研究對象，納入標準：（1）符合《慢性心力衰竭診斷治療指南2018》[2]診斷標準，左心室射血分數（LVEF）＜40%；（2）收縮壓＜110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（3）自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）對沙庫巴曲、纈沙坦藥物成份或任何輔料過敏者；（2）肝損害達Child-Pugh 分級C 級及以上，膽汁性肝硬化和膽汁淤積；（3）存在ACEI 或ARB 治療相關的血管性水腫；（4）遺傳性或特發性血管性水腫患者；（5）雙側腎動脈嚴重狹窄；（6）研究者中途退出研究。本研究獲得昆明市第一人民醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

觀察組與對照組均接受基礎治療，包括β 受體組織劑、醛固酮受體拮抗劑等，觀察組給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（廠家：Novartis Pharma Stein AG；注冊證號：H20170344）治療，從小劑量25～50 mg 每天2次，根據患者耐受情況，劑量每2～4 周倍増1次，直至達到目標維持劑量。如果從ACEI 換成諾欣妥，停止ACEI 治療至少36 h 之后再開始使用。對照組給予ACEI 治療。

1.3 評價指標

（1）心功能：本研究使用美國GE 公司生產的彩色多普勒超聲儀Vivid 7，探頭頻率2～4 MHz，通過simpon 方法測量出包括左室射血分數（LVEF）、左室舒張末內徑（LVDd）、左室收縮末內徑（LVDs）等指標；（2）血清學指標：所有患者采血前空腹 8 h 以上。常規生化指標主要包括：血K+、血Na+、CTNT 等。應用電化學發光法檢測血漿N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），試劑盒購自上海羅氏診斷公司；（3）血壓：受試者測量前靜坐休息 10 min 以上，取坐位，血壓重復測量2次，取較高值為血壓測量值，并記錄。

1.4 統計學處理

采用SPSS25.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料分析采用秩和檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗組與對照組一般資料的對比

2 組性別、年齡、心功能比較差異無統計學意義（P＞0.05），實驗組，男33例，女17 例；年齡（59.46±15.94）歲；對照組，男37例，女13 例；年齡（61.04±12.30）歲；實驗組心功能I級0例，Ⅱ級13例，Ⅲ級12例，Ⅳ級25例，對照組心功能Ⅰ級3例，Ⅱ級10例，Ⅲ級16例，Ⅳ級21例，見表1。

表1 實驗組與對照組一般資料對比[（ ）/n（%）]Tab.1 Comparison of the general data of the experimental group and the control group [（）/n（%）]

表1 實驗組與對照組一般資料對比[（ ）/n（%）]Tab.1 Comparison of the general data of the experimental group and the control group [（）/n（%）]

2.2 2 組患者心功能比較

治療后2 組患者LVEF 較前均升高、LVDd、LVDs 較治療前均有降低，2 組LVEF、LVDs 比較差異有統計學意義（P＜0.05），LVDd 差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 2 組患者心功能比較（ ）Tab.2 Comparison of cardiac function between the two groups of patients（）

表2 2 組患者心功能比較（ ）Tab.2 Comparison of cardiac function between the two groups of patients（）

*P＜0.05；與同組治療前比較，#P＜0.05。

2.3 2 組患者血K+、血Na+、CTNT、NT-proBNP水平比較

2 組血K+、血Na+、CTNT 治療后有升高，2組治療后差異無統計學意義（P＞0.05）；NTproBNP 治療后有降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 2 組患者血K+、血Na+、CTNT、NT-proBNP 水平比較（）Tab.3 Comparison of blood K+，blood Na+，CTNT，NT-proBNP levels between the two groups（）

表3 2 組患者血K+、血Na+、CTNT、NT-proBNP 水平比較（）Tab.3 Comparison of blood K+，blood Na+，CTNT，NT-proBNP levels between the two groups（）

*P＜0.05；與同組治療前比較，#P＜0.05。

2.4 2 組患者治療前后血壓包括收縮壓、舒張壓的比較

2 組治療后收縮壓實驗組較治療前有升高，對照組無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05），2 組治療后舒張壓無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

3 討論

心衰按照射血分數分為射血分數減低的心力衰 竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），其射血分數＜40%，主要是由于左心室收縮功能下降造成[3]，由于新四聯的推薦心力衰竭藥物治療取得了很大進展，但心衰的住院率、死亡率仍在不斷增加。心力衰竭發生的機制主要是RAAS 過度激活和交感神經系統（sympathetic nervous system，SNS）興奮引起。RAAS 的過度激活會導致心室肥厚、高血壓和血管水腫等不良后果，最后心功能受損出現心衰的癥狀及體征[4]。

表4 2 組患者治療前后血壓的比較[（），mmHg]Tab.4 Comparison of blood pressure before and after treatment in the two groups of patients [（），mmHg]

表4 2 組患者治療前后血壓的比較[（），mmHg]Tab.4 Comparison of blood pressure before and after treatment in the two groups of patients [（），mmHg]

*P＜0.05；與同組治療前比較，#P＜0.05。

指南推薦HFrEF 患者均應使用用血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）（Ⅰ，A）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）（Ⅰ，B）或血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）（Ⅰ，B）抑制RAAS，降低心衰的發病率和死亡率[5]。最新指南推薦優先ARNI，它的代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦鈉，能改善心功能，逆轉心室重構，患者生活質量提高，降低或減少室性心律失常的發生[6]，目前是臨床首個血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶雙重抑制劑[7-9]。通過本研究顯示：治療后2 組患者LVEF 較前均升高、LVDd、LVDs 較前均有降低，2 組LVEF、LVDs 有統計學差異（P＜0.05），LVDd 無統計學差異（P＞0.05）。

低血壓、腎功能不全、高鉀血癥、神經源性水腫是沙庫巴曲纈沙坦的不良反應，心衰患者在經歷心室向心性肥厚、舒張功能障礙發展至心腔擴大后往往血壓也會下降至正常水平甚至偏低，一部分醫生可能會出于對血壓降低影響臟器灌注的考慮，不使用或不足量使用上述藥物[10-11]，2組治療后收縮壓實驗組較治療前有升高，對照組無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05），2 組治療后舒張壓無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05），使用藥物的劑量、聯合用藥和患者耐受性等都會影響藥物的安全性。需要按照指南，同時個性化治療，逐漸增加藥物使用劑量，嚴密隨訪，從而使得患者獲得。不能僅僅只是擔心藥物的不良反應，不使用或不足量使用改善患者預后的藥物。本研究也顯示：2 組血K+、血Na+、CTNT 治療后差異無統計學意義（P＞0.05）；NTproBNP 有統計學差異（P＜0.05）。

心力衰竭患者的最適合血壓水平尚無明確定論[12]，PARADIGM-HF 研究中無論患者基線血壓尤其收縮壓水平如何，沙庫巴曲纈沙坦對HFrEF患者能降低心血管死亡率和心衰再住院率，甚至對于收縮壓＜110mmHg 的患者在治療4 個月后收縮壓會有明顯升高[13-14]，本臨床研究顯示，基線血壓水平偏低甚至合并低血壓的射血分數降低的心衰患者仍可使用沙庫巴曲纈沙坦并不會降低患者血壓。心衰患者血壓低[15]，主要是由于心衰患者心肌收縮力降低，在心臟收縮時心室內的血液射向外周的量就會減少，從而可使血壓下降，多以收縮壓降低為主。患者通過新四聯治療以后，雖然改善心力衰竭預后的藥物有降壓作用，但在心力衰竭患者中降壓效果并不明顯，對于血壓偏低的心力衰竭患者獲益更大，心功能得到改善，心肌收縮力增強，此時心衰患者的血壓多會比治療前有所增高，沙庫巴曲纈沙坦鈉在改善射血分數下降的慢性心力衰竭患者的癥狀、提升左室射血分數等方面療效明顯，且安全性較高，值得在臨床上推廣應用。總之，心衰患者基線血壓水平因心功能受損較普通人低，藥物治療對血壓的影響程度及患者生存的獲益也不盡相同。本研究存仍有一定局限性：本研究為單中心、回顧性研究，并且樣本量較小，隨訪時間不長。