MCP-1聯合CREWS在AECOPD患者不良預后評估中的價值

王曉清， 彭雪梅， 蘭美鋒， 潘 敏

（川北醫學院附屬成都新華醫院呼吸科，四川 成都 610055）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續性、進行性加重的氣流受限為特征的呼吸系統疾病，加重與緩解交替出現是COPD常見的臨床表現[1]。在寒冷、病原體感染及抵抗力下降等因素刺激下，COPD患者咳嗽、咳痰、氣短、喘憋等呼吸癥狀急性加重被稱為慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）[2]。目前，AECOPD的發病機制尚不明確。有研究結果顯示，有多種炎癥因子參與了AECOPD的病理、生理過程，長期氣道炎癥可損傷氣道黏膜，使氣道重塑，肺組織被破壞，最終導致肺功能異常[3]。單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）屬于C-C亞族趨化因子，通過趨化單核巨噬細胞活性，介導氣道炎癥反應，在氣道重塑中發揮重要作用[4]。有研究發現，MCP-1水平與AECOPD及哮喘急性發作患者肺功能密切相關[5]。慢性呼吸系統早期預警評分（chronic respiratory early warning score，CREWS）是在英國國家早期預警評分的基礎上改良過的，能減少對COPD的無意義預警，對AECOPD患者病情及預后具有良好的預測價值[6]。本研究擬探討MCP-1、CREWS與AECOPD患者疾病嚴重程度的關系，及其對患者再入院或死亡的預測價值，以期為早期評估和預防AECOPD不良結局提供依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2019年2月于川北醫學院附屬成都新華醫院確診的AECOPD患者260例，其中男124例、女136例，年齡（63.7±8.8）歲。本研究經川北醫學院附屬成都新華醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 （1）根據《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[7]確診為COPD：伴有呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰等癥狀，且有吸煙、接觸空氣污染等危險因素暴露史，肺功能檢查提示使用支氣管舒張劑后1 s用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）占最大肺活量（forced vital capacity，FVC）的比例＜70%。AECOPD診斷采用Anthonisen標準[8]：有痰量增加、咳膿性痰和呼吸困難中任意1項及以上癥狀，并在過去5 d內伴有1項及以上次要癥狀（上呼吸道感染、無原因發熱、胸悶、流涕）；（2）無其他感染性疾病；（3）3個月內未采取抗炎藥物及免疫抑制劑治療。

1.2.2 排除標準 （1）合并支氣管擴張癥、哮喘、肺結核、彌漫性泛細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎等其他慢性肺疾病；（2）有充血性心力衰竭等嚴重并發癥；（3）合并自身免疫性疾病、出血性疾病；（4）處于妊娠期或哺乳期；（5）合并肝、腎等其他重要臟器功能衰竭；（6）病例資料不全。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集 統一培訓所有參與資料收集的人員。使用統一的登記表收集所有患者入院24 h內的基本臨床資料，收集內容包括年齡、性別、病程、體質量指數（body mass index，BMI）、血壓、心率、呼吸頻率、肺功能分級、吸煙史、糖尿病史、高血壓史。

1.3.2 樣本采集及MCP-1檢測 采集患者入院次日清晨空腹靜脈血4 mL，室溫靜置20 min后，1 510×g離心10 min，分離血清，-80 ℃保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清MCP-1，試劑盒購自美國R&D公司[試劑盒的檢出限為5.56 ng/L，線性范圍為10.5～1 000.0 ng/L，變異系數（coefficient of variation，CV）為2.7%，標準曲線r2=0.994]，檢測儀器為Microlab STAR多功能酶標儀（瑞士Hamilton公司）。嚴格按試劑和儀器說明書進行操作。

1.3.3 CREWS CREWS系統[9]由體溫、脈搏、收縮壓、呼吸頻率、血氧飽和度、意識水平、是否吸氧7項指標組成，其中是否吸氧根據英國胸科協會成人急診吸氧指南[10]要求進行判斷，若需吸氧，血氧飽和度需在吸氧狀態下進行測量。是否吸氧指標為0～2分，其他指標均為0～3分，CREWS總分為0～20分。

1.4 隨訪

追蹤患者住院期間及出院后1年內的預后情況，根據是否發生AECOPD相關性死亡或是否因再發COPD住院，將患者分為預后不良組和預后良好組。以患者因COPD再發入院、死亡或隨訪結束作為終點，隨訪截止時間為2020年5月28日。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。呈正態分布的計量資料以±s表示，2個組之間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Cox回歸分析評估AECOPD患者不良預后的危險因素，將中位數作為計數資料轉換為等級資料的分界點。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價各項指標判斷AECOPD患者預后不良（再入院或死亡）的效能。采用Kaplan-Meier生存曲線評估AECOPD患者的無事件生存情況，采用Log-rank檢驗比較各組無事件生存率。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預后不良組和預后良好組各項指標比較

預后不良組肺功能分級Ⅲ～Ⅳ級比例、MCP-1水平及CREWS顯著高于預后良好組（P＜0.05），其他指標2個組之間差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 預后不良組和預后良好組各項指標比較

2.2 AECOPD患者預后不良的危險因素

將預后不良組與預后良好組之間差異有統計學意義的因素（肺功能分級、MCP-1、CREWS）納入多因素Cox回歸分析。結果顯示，肺功能分級、MCP-1、CREWS均為AECOPD患者預后不良的危險因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為3.045、1.683、1.423，95%可信區間（confidence interval，CI）分別為1.467～4.638、1.132～4.248、1.138～1.865]。見表2。

表2 AECOPD患者預后不良多因素Cox回歸分析

2.3 MCP-1和CREWS單項檢測及聯合檢測判斷AECOPD患者預后不良的效能

采用二元回歸分析得出MCP-1、CREWS聯合檢測方程為：Logit（P）= -0.586+0.25×MCP-1+0.032×CREWS。ROC曲線分析結果顯示，MCP-1和CREWS單項檢測及聯合檢測判斷AECOPD患者預后不良（再入院或死亡）的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.823、0.881、0.912，最佳臨界值分別為42.19 ng/L、6分、0.48。見表3、圖1。

表3 MCP-1和CREWS單項檢測及聯合檢測判斷AECOPD患者預后不良的ROC曲線參數

圖1 MCP-1和CREWS單項檢測及聯合檢測判斷AECOPD患者預后不良的ROC曲線

2.4 MCP-1聯合CREWS對AECOPD患者不良預后的影響

根據CREWS和MCP-1的最佳臨界值，將CREWS＜6分且MCP-1＜42.19 ng/L的AECOPD患者歸入低危組（78例），CREWS≥6分且MCP-1≥42.19 ng/L的AECOPD患者納入高危組（87例），其他AECOPD患者納入中危組（95例）。Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示，低危組、中危組和高危組無事件生存率分別為92.31%、85.26%和78.16%，3個組之間無事件生存率差異均有統計學意義（χ2=9.383，P＜0.001）。見圖2。

圖2 低危組、中危組和高危組的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

慢性氣道炎癥被認為是導致氣道重構、進行性氣道阻塞及肺部病變的重要原因[10]。潛在的氣道持續性炎癥使COPD患者極易受微生物感染、煙草煙霧及其他有害顆粒的影響，使炎性細胞增多并釋放相關蛋白水解酶，外周血中的炎癥因子因此進入肺內，產生炎癥放大效應，降低患者的免疫力，使氣道黏液分泌物增多，肺實質被破壞，肺結構發生改變，出現小氣道狹窄、阻力增加，從而發生進行性氣流受限，嚴重者會發生呼吸功能衰竭，甚至死亡[11]。

MCP-1是一種含有7個跨膜區的G蛋白偶聯受體，是趨化因子家族成員之一，可趨化單核細胞，并誘導多種炎性細胞向病變部位集聚，釋放炎癥因子[12]。有研究發現，高水平MCP-1可導致肺動脈內膜增厚，在血管平滑肌細胞增殖中也發揮著重要作用[13]。有研究結果顯示，AECOPD患者MCP-1水平高于穩定期COPD患者（P=0.000），且呼吸衰竭組MCP-1水平高于無呼吸衰竭組（P=0.000）[14]。BIAN等[15]將AECOPD患者分為門診組、入住普通病房組和入住重癥監護病房組，結果顯示3個組之間MCP-1水平差異均有統計學意義（P=0.000）。MOHAMED等[16]認為，MCP-1或可作為AECOPD患者病情加重的預測指標。本研究結果顯示，MCP-1水平升高是AECOPD患者預后不良（再入院或死亡）的危險因素（OR=1.683，95%CI為1.132～4.248），提示MCP-1在一定程度上可反映AECOPD患者病情的嚴重程度。

CREWS在評估AECOPD患者死亡或預后方面具有中高程度的預測效能[17]，但由于其評分指標依賴于患者的配合程度，因此敏感性稍差。本研究結果顯示，CREWS升高是AECOPD患者預后不良（再入院或死亡）的危險因素（OR=1.423，95%CI為1.138～1.865）。

本研究ROC曲線分析結果顯示，MCP-1和CREWS單項檢測及聯合檢測判斷AECOPD患者預后不良（再入院或死亡）的AUC分別為0.823、0.881、0.912。根據ROC曲線分析得出的CREWS和MCP-1的最佳臨界值，本研究對AECOPD患者進行分層分析，結果顯示，高危組無事件生存率顯著低于低危組和中危組（P＜0.001），提示MCP-1或可彌補CREWS的缺點，二者聯合檢測有助于提高判斷AECOPD患者不良預后的效能。由于COPD是由多種炎癥介質共同參與的病理過程，但本研究未納入白細胞介素6、血清淀粉樣蛋白A等其他炎癥因子進行分析，因此結果可能會受一定的影響。后續研究將納入更多可能影響AECOPD預后的指標進行分析。

綜上所述，MCP-1水平和CREWS對AECOPD患者不良預后有一定的預測價值，二者聯合應用預測價值更高。