RBP4與心血管疾病的研究進展

劉振 孫經武 張寧 石新燁 劉婧玚

濱州醫學院附屬醫院心血管內科，濱州 256603

心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是全球范圍內最主要的死亡原因之一。近年來，我國心血管疾病的患病率仍處于上升階段，病死率已經位居我國首位。視黃醇結合蛋白4（retinol binding protein 4，RBP4）是主要從肝臟及脂肪組織分泌的一種脂肪因子，其在肝臟中將維生素A轉運至靶器官，進而完成維生素A的細胞內轉運代謝，因此在維生素A結合和轉運過程中，RBP4在生理功能中起著重要作用。Liu等［1］研究發現RBP4可作為一種新的、可靠的生物標志物來預測心血管疾病風險。RBP4濃度升高是心血管疾病的潛在新危險因素，并與動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、心力衰竭等心血管系統疾病及其危險因素密切相關。故本文就RBP4與心血管疾病的研究現狀進行進一步述說。

RBP-4與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是心肌梗死、卒中等心血管疾病的主要病因，而這些疾病是中老年患者死亡的主要原因。動脈粥樣硬化的發病機制有不同假說：脂質浸潤學說、內皮損傷學說、血栓形成學說。動脈粥樣硬化是一種以脂質堆積、平滑肌細胞增殖、細胞凋亡、壞死、纖維化和局部炎癥為特征的慢性炎癥性疾病。因此冠狀動脈粥樣硬化對于血管損害是一個極其復雜的過程。慢性血管炎癥在動脈粥樣硬化的發展中起著突出的作用。RBP4可通過內皮誘導炎癥分子的表達和分泌，如黏附分子、白細胞介素-6（IL-6）和趨化因子，促進炎癥浸潤的發展，從而促進動脈粥樣硬化發生發展。其中胰島素抵抗也可通過促進血管炎癥發生及發展對動脈粥樣硬化的形成起到直接和間接作用。炎性反應與胰島素抵抗相輔相成，炎癥反應加重會導致胰島素抵抗的發生，進而使得心血管事件的患病率更高。高璐等［2］發現RBP4可以抑制內皮細胞的胰島素活性，導致一氧化氮水平減弱，使其介導血管的舒張功能減弱，從而影響血管內皮正常功能。RBP4可以通過加強炎性反應及血管內皮功能失調參與動脈粥樣硬化的發生。Xiao等［3］發現RBP4可能通過增強2型糖尿病患者的血管炎癥來介導動脈粥樣硬化的形成。體外研究表明，RBP4通過增加血管平滑肌細胞增殖和誘導E-選擇素，在斑塊破裂中起主要作用［4］。RBP4被稱為斑塊嚴重程度的獨立決定指標。動脈粥樣硬化的早期征兆是頸動脈內膜中層增厚。Bobbert等［5］在96例患者研究中，校正了危險因素后，發現RBP4與頸內膜中層厚度獨立相關。Huang等［6］研究發現，健康、絕經女性患者的RBP4水平與冠狀動脈鈣化程度呈正相關，并得出RBP4水平的高低可能與亞臨床冠狀動脈粥樣硬化有關。同樣在動物實驗中，動脈粥樣硬化也有研究。Liu等［1］的研究發現，RBP4表達水平在小鼠模型的粥樣硬化斑塊組織和在動脈粥樣硬化患者均有明顯升高。RBP4升高通過激活c-Src-JNK-STAT 1-CD36通路中TLR4依賴方式介導的膽固醇攝取，促進巨噬細胞源性泡沫細胞的形成，從而加速動脈粥樣硬化的進展。

動脈粥樣硬化中RBP4會升高，因此動脈粥樣硬化可以用RBP4來檢測，而降低PRB4對心血管疾病的發生也會起到一定的積極作用。

RBP4與冠心病

眾所周知，冠心病是因冠狀動脈狹窄、供血不足引起心臟機能障礙和器質性病變的疾病，其嚴重威脅著人類的生命健康。早期的冠狀動脈粥樣硬化往往無臨床癥狀，隨著病變的逐漸加重，可出現心絞痛，甚至出現急性心肌梗死，嚴重危害人民的生命健康。雖然目前有不少手段可以提示心肌梗死，但是只有發生缺血或者心肌梗死才可以診斷。相對于早期的冠狀動脈粥樣硬化卻沒有特異性的標志物。

多項研究表明，RBP4升高可能促進冠心病的發生發展。Sun等［7］研究發現RBP4水平升高會使患者得冠心病的風險增高。同樣的，Lambadiari等［8］也得到同樣的結果。Nar等［9］研究發現急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的RBP4水平高于穩定型心絞痛患者。Si等［10］發現RBP4水平和脂蛋白結合指數相結合可用于ACS的診斷，并發現RBP4+脂蛋白結合指數是ACS的一個新的獨立危險因素。但是關于RBP4與冠心病的關系存在爭議。Cubedo等［11］研究表明急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者的RBP4水平顯著降低。Wang等［12］也得到同樣的現象。關于RBP4與冠心病的嚴重程度同樣存在異議。研究發現RBP-4水平與冠心病嚴重程度呈顯著正相關，隨著狹窄血管數量的增加，血清RBP4水平也增加［13-15］。Si等［10］研究顯示隨著血管病變數目的增加，RBP4水平呈上升趨勢，但是RBP4≥4μg/L的患者中發生2支病變的風險比1支或≥3支病變的風險高。Nar等［9］研究發現單支血管疾病的患者的血清RBP4水平更低。同樣，在性別上也不同。658例接受冠狀動脈造影的患者中，男性冠心病組RBP4水平低于對照組（P＜0.05），AMI組RBP4水平低于對照組（P＜0.01）［12］。而且Wang等［12］研究表明，對于男性冠心病，睪酮可能對冠心病有保護作用，而RBP4的平衡可能受睪酮的調節，其首次報道男性冠心病患者RBP4與睪酮呈正相關。對于女性，Cubedo等［11］報道，與絕經前婦女相比，RBP4水平較高的絕經后婦女的睪酮水平更低。這表明RBP4水平升高可能會降低男性冠心病的風險。因此關于RBP4與冠心病的關系需要大量的實驗研究來證實。

RBP4與心力衰竭

心力衰竭是由心肌梗死、心肌病、血流動力學超負荷和炎癥引起的疾病，其特征是心肌損傷、結構改變、心肌功能改變和左心室功能障礙。其也是導致心血管疾病死亡的重要原因之一。在我國，2018年發表的調查報告結果顯示35～74歲人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，并且住院心力衰竭患者的平均年齡呈上升趨勢。實驗研究表明RBP4具有促心肌肥大作用，可能導致心力衰竭［8］。在Bobbert等［16］的一項研究中，擴張性心肌病患者血漿RBP4水平升高，且與血漿IL-8水平呈正相關。并且該研究發現RBP4 mRNA的表達部分受IL-8的調節，IL-8是一種已知在晚期心力衰竭中升高的炎性細胞因子。晚期心力衰竭的患者RBP4水平升高，Chavarria等［17］研究發現左室輔助設備植入后血清RBP4降低，左室輔助設備植入后血清RBP4水平降低的結果可能受到與機械負荷相關的IL-8信號減少的影響。Li等［14］研究發現隨著心功能的下降，血清RBP4水平升高，且慢性心力衰竭患者血清RBP4水平與射血分數呈負相關，與腦鈉肽前體（NT-ProBNP）呈正相關，并首次證明血清RBP4升高與老年慢性心力衰竭患者的預后不良有關。Majerczyk等［18］研究發現表明，RBP4受表皮生長因子受體（eGFR）的影響，但不能被認為是心肌功能障礙的獨立生物標志物。需要大量實驗進一步研究RBP4與心力衰竭的發生、發展及預后的關系。

RBP4與高血壓

高血壓是一種常見的慢性疾病，是許多嚴重疾病的主要和獨立的危險因素，是導致死亡和其他心血管疾病（如動脈粥樣硬化、冠心病、中風、心力衰竭）的主要原因。最近的研究表明，RBP4隨著心血管疾病的增加而增加。高血壓的發生和發展與炎癥反應密切相關。RBP4引起了內皮功能受損，從而減弱一氧化氮介導的血管舒張作用。

Kraus等［19］研究首次提供了RBP4在血壓調控中作用的證據。RBP4參與了高血壓的發生和發展，并且在動物實驗證實，降低RBP4可以恢復肥胖或血管緊張素Ⅱ誘導的小鼠高血壓。敲除RBP4的基因小鼠血壓降低，而過表達的RBP4小鼠血壓升高。

現在普遍認為高血壓前期患者發生高血壓的風險增加。Zhang等［20］研究發現高血壓前期患者血清RBP4水平明顯升高，并首次發現高血壓前期患者血清RBP4水平與血壓之間存在密切相關性。他們發現RBP4在高血壓前期可能提供新的潛在作用。而且他們還發現肥胖受試者高血壓前期的RBP4水平高于非肥胖受試者。同樣的，Li等［21］研究發現RBP4與原發性高血壓患者血壓水平密切相關，高血壓前期患者RBP4水平明顯也高于血壓正常患者，即使調整危險因素，RBP4仍與收縮期和舒張期血壓有關。而且其發現RBP4可能參與原發性高血壓患者左室舒張功能的調節。可能是左室舒張功能障礙的早期預測因子。因此，早期、全面、準確地評估高血壓患者的舒張功能，對改善其預后、預防心力衰竭等并發癥具有重要意義。

在未經治療的意大利原發性高血壓患者中發現其RBP4水平更高［22］。在中國Deng等［23］首次表明RBP4水平在中國新診斷的高血壓患者中顯著升高。一項大型流行病學調查發現，在日本女性中RBP4水平與收縮壓呈正相關且獨立相關［24］。Majerczyk等［25］回顧性研究發現在老年男性中，高血壓組比正常血壓組有較高的RBP4水平，而在女性中則沒有顯著差異，表明雄激素可能以某種方式刺激RBP4的表達。Inoue等［26］研究發現妊娠高血壓患者的RBP4水平高于正常孕婦。RBP4與高血壓有關聯，RBP4靶向可能成為一種有效防止高血壓前期惡化的治療方法，并為高血壓的診斷和治療提供新的思路。

小結及展望

RBP4是一種由肝臟和脂肪組織分泌的脂肪因子，參與心血管疾病的發生發展。在心血管疾病中（如動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、心力衰竭）RBP4都會有所影響。在動脈粥樣硬化中RBP4可通過炎癥反應及血管內皮功能失調參與動脈粥樣硬化的發生。在冠心病中，RBP4在早期有所升高，有望成為早期篩查冠心病的指標。在心力衰竭的患者中，RBP4會升高，但是具體機制尚不清楚，仍需進一步研究。在高血壓中，高血壓患者RBP4會升高，故針對RBP4的作用靶點研究出藥物可能會對不同人群（高血壓前期患者、老年人高血壓及妊娠高血壓患者）血壓有降低的效果。故深入探究RBP4對心血管疾病的重要作用，在早期篩查、預防、診斷、治療心血管疾病中起著的重要作用，在未來可降低心血管疾病的患病率及病死率。