白藜蘆醇新型遞藥系統制劑抗腫瘤研究進展

張延鵬 趙東賢 許珊珊 崔莉 武海燕

(淮南聯合大學醫學院，安徽 淮南 232038)

白藜蘆醇屬非黃酮類多酚化合物，主要存在于花生、葡萄、虎杖、藜蘆等農業作物中，可采用多種方式從中提取。近年研究表明，白藜蘆醇不但具有抗氧化、抗缺血、抗炎癥等功效，而且能抑制腫瘤生長，如對非小細胞性肺癌(NSCLC)[1]、乳腺癌[2]、結腸癌[3]等都有很好的抑制效果。白藜蘆醇水中溶解度僅為0.03g·L-1，水溶性差，致使其口服生物利用度低。因此，將其通過新型遞藥系統傳遞到效應部位成為白藜蘆醇抗腫瘤研究的難點和熱點。同時將藥物包裹于納米載體中也以使藥物有一定的緩釋性和靶向性，并能降低藥物的毒副作用[4]。本文對近年來白藜蘆醇抗腫瘤新型給藥系統研究進展進行綜述。

1 固體脂質納米粒

固體脂質納米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是近幾年新興的一種新型納米遞藥系統，其是將藥物包載于固態脂質或類脂的脂核中制備成的粒徑為10～1000nm的固態納米遞藥體系。固體脂質納米粒制備的方式有很多種，主要有高壓乳勻法、高速剪切超聲法、薄膜超聲法、熔融超聲法、微乳法等，各有優缺點，其中高壓乳勻法和微乳法最為常用[5]。高壓乳勻法是在實驗室制備固體脂質納米粒的常用方法，而用微乳法不需要特殊設備就能制備出均勻性好的固體脂質納米粒。

固體脂質納米粒主要的給藥途徑有口服給藥、靜脈注射給藥、經皮局部給藥等，另外還可肺部給藥、直腸給藥等。其對藥物的包封能力較好，毒性也較低，而且能夠提高難溶性藥物的口服吸收生物利用度。但是固體脂質納米粒也存在一些不足，如對藥物的載藥量不高，穩定性不好等，極易造成血藥濃度的不穩定，從而產生毒副作用。熊清平等[6]以白藜蘆醇混懸液作為對照，并采用MTT法評價白藜蘆醇固體脂質納米粒體外抗肝癌HepG2細胞的效果。結果表明，將白藜蘆醇制備成固體脂質納米粒后，對HepG2細胞的的抑制作用增強。固體脂質納米?？梢栽鰪娍鼓[瘤藥物的作用療效。

2 納米脂質體

脂質體(liposomes)系一種將藥物包裹于類似生物膜結構的雙分子層囊泡中的遞藥系統?？捎勺⑷敕ā⒈∧し稚⒎?、超聲波分散法、逆向蒸發法等法制備。但是納米脂質體(nanoliposome)還要在以上制備方式的基礎上降低粒徑，可以采用擠出法、超聲法、高壓均質法等使脂質體粒徑達到100nm以下[7]。

納米脂質體生理相容性好且有各種靶向性[8]。陳瓊玲等[9]采用高壓微射流法制備出了白藜蘆醇納米脂質體，在單因素考察的基礎上，利用二次旋轉回歸的方法設計試驗，得出最佳制備工藝，所制備的白藜蘆醇納米脂質體包封率為87.74%±1.01%。利用體外釋放實驗和細胞實驗評價白藜蘆醇納米脂質體的緩釋作用和抗腫瘤效果。結果顯示，白藜蘆醇納米脂質體與白藜蘆醇原料藥、白藜蘆醇與空白納米脂質體組相比，抗腫瘤作用較強。

納米脂質體作為一種新型的藥物遞送系統，在制備方式、制備工藝、給藥途徑等方面也在不斷更新成熟，應用范圍也不斷擴大。隨著時代的發展、科技的進步，納米脂質體會利用其獨特優勢造福于社會。

3 復合磷脂脂質體

普通脂質體存在包封率較低、穩定性差、易泄漏等問題，阻礙了脂質體產品的研發工作。最近幾年有學者研制出了一種新型的脂質體，稱作復合磷脂脂質體。復合磷脂脂質體可采用薄膜超聲法、乙醇注入法、硫酸銨梯度法等制備[10]。

張秀珍等[11]采用MTT法檢測白藜蘆醇復合磷脂脂質體對肝癌HepG2細胞和肺癌A549細胞的抑制作用，發現白藜蘆醇復合磷脂脂質體對肝癌HepG2細胞和肺癌A549細胞的生長抑制作用呈時間和濃度依賴性；采用PI單標流式細胞術考察白藜蘆醇復合磷脂脂質體對肝癌HepG2細胞和肺癌A549細胞周期的影響，結果表明，白藜蘆醇復合磷脂脂質體將肝癌HepG2細胞和肺癌A549細胞都阻滯在了S期。呂萬良等[12]制備出了白藜蘆醇復合磷脂脂質體，其組成為白藜蘆醇與脂質材料的質量比為1∶20和1∶40，其中脂質材料由蛋黃卵磷脂、膽固醇和DQA-PEG2000-DSPE組成，三者的摩爾比為(63-77)∶(18-22)∶(2-4.35)。經藥效試驗證明，線粒體靶向性的白藜蘆醇脂質體在人肺腺癌A459細胞及其耐藥性A459/cDDP細胞的體外細胞試驗、腫瘤球模型及體內移植瘤模型中都有很強的細胞毒作用，可以穿透到腫瘤球核心。說明白藜蘆醇復合磷脂脂質體對人肺腺癌治療效果較好。

與一般脂質體相比，復合磷脂脂質體包封率較高，穩定性較好，不易泄漏。在作為抗腫瘤藥的遞送系統時能夠提高藥物的生物利用度和抗腫瘤活性。復合磷脂脂質體作為新型遞藥系統應用前景良好。

4 聚合物膠束

聚合物膠束種類較多，包括自聚集膠束，單分子膠束和交聯膠束等，載藥聚合物膠束制備方式可有化學結合法、物理包載和聚離子復合法等。藥物的釋放速度由藥物分子在聚合物中的分布和聚合物的降解速率決定。聚合物膠束能夠改變藥物的生理分布與藥動學性質[13]。孫奧琪等[14]制備出了白藜蘆醇的磷脂/脫氧膽酸鈉/PVP的三元膠束(PC/BS/PVP-MMS)以及Res/mPEG-PLA聚合物膠束并進行了抗腫瘤作用研究，結果發現白藜蘆醇聚合物膠束組在1～1000μmol·L-1對人乳腺癌細胞MCF-7的生長有抑制作用，且抑制作用隨作用時間的延長和藥物濃度的上升明顯增強。白藜蘆醇聚合物膠束抗腫瘤作用強，且對免疫系統的功能無影響，安全性高。聚合物膠束作為藥物的載體，能夠增加藥物的穩定性，并能實現緩控釋給藥，提高藥物的生物利用度，增強藥效，很有發展前景。

5 納米微球

納米微球是一種微米級的高分子材料小球，可以作為藥物載體、酶載體等，應用范圍廣。載藥納米微球的體積很小，這使其易穿過組織間隙，透過胃黏膜、腸黏膜、毛細血管壁等，能將藥物直接運往靶組織，并且使藥物緩慢釋放[15]。姜志峰等[16]用可生物降解的高分子材料mPEG-PCL制備白藜蘆醇納米微球，采用開環聚合法制備出mPEG-PCL二嵌段共聚物，并用溶劑分散法制備出了包裹白藜蘆醇的納米微球。體外釋藥實驗表明白藜蘆醇納米微球可以控制藥物緩慢釋放。體外細胞實驗證明白藜蘆醇納米微球能明顯抑制膠質瘤U251細胞的增殖，特別是低濃度下，白藜蘆醇納米微球比白藜蘆醇混懸液對腫瘤細胞的抑制作用強很多。納米微球載藥量較高，且體外抗腫瘤作用良好，具有很好的應用價值。

6 立方液晶納米粒

立方液晶納米粒指兩親性脂質在過量水相中形成含雙連續水區和閉合脂質雙層的結構，即先形成熱力學穩定的脂質雙分子層結構，再重新組成各種結構的立方晶體系，其最小結構單元為立方晶格，可在空間結構上三維延伸，且脂質雙分子層為循環排列的緊密結構[17]。制備方法包括Top-down法、Bottom-up法、熱處理法、噴霧干燥法等。立方液晶納米粒是一種新型遞藥系統，包括以下幾個特點：載體材料生理相容性好且易降解；可促進機體對藥物的吸收并提高藥物的穩定性；能包載的藥物種類多，且載藥量較大；制備工藝較為簡單[18]。

李琳[17]采用Bottom-up法制備了白藜蘆醇立方液晶納米粒，模型實驗表明優化的處方制備出的白藜蘆醇立方液晶納米粒重現性較好、工藝穩定，體外緩釋性很好。細胞實驗顯示，白藜蘆醇立方液晶納米粒對肝癌HepG2細胞和肺癌A549細胞都有明顯濃度和時間依賴性。且白藜蘆醇立方液晶納米粒對肝癌HepG2細胞、肺癌A549細胞抑制增殖和誘導凋亡作用明顯。立方液晶納米粒作為一種新型遞藥系統，其生理相容性好、穩定性高、載藥量高，能夠讓藥物緩慢釋放且提高藥物的生物利用度，符合遞藥系統未來的發展趨勢。

7 結語

白藜蘆醇存在于多種農作物中，屬于多酚類化合物，有著多重生物學活性，尤其是近幾年來其在抗腫瘤方面的成效令人矚目，已經成為新一代的天然抗腫瘤藥物，應用前景極為廣闊。但白藜蘆醇溶解性差，機體吸收存在困難，生物利用度較低導致其抗腫瘤效果不佳。可將白藜蘆醇包載于新型遞藥系統中，不但可以提高白藜蘆醇的生物利用度和抗腫瘤療效，而且安全、穩定、可控，同時還避開了普通制劑可能帶來的不良反應，一舉多得。

隨著當代藥劑學的深入和相關學科的發展，制劑技術也在不斷創新和優化，可考慮結合白藜蘆醇自身理化性質和臨床需要，研制出一種集保護、靶向和控釋于一體的新型智能遞藥系統，藉以更好地發揮白藜蘆醇的抗腫瘤療效而服務于臨床。