對比依諾肝素與磺達肝癸鈉用于復發性流產患者妊娠期抗凝治療的妊娠結局和不良事件的發生率

李璐，譚燁

珠海市中西醫結合醫院，廣東 珠海 519000

0 引言

近幾年來，低分子肝素在生殖領域及婦產科受到廣泛應用，特別是臨床治療反復自然流產時，療效確切。依諾肝素分子量為3500～5500Da，在臨床應用時不良反應低且療效確切。磺達肝葵鈉作為肝素類藥物的一種，經化學合成，分子量為1728Da，其序列與肝素五糖序列基本相同，但序列中的D-G1cN非末端被甲基取代。磺達肝葵鈉作為抑制劑的一種，能夠選擇性抑制凝血因子Xa，但不會對凝血酶活性產生影響。目前來看臨床關于復發性流產治療多以依諾肝素治療為主，應用磺達肝葵鈉研究較少，本研究選取60例復發性流產患者妊娠期抗凝治療患者作為研究對象，分別應用依諾肝素與磺達肝葵鈉治療，對比兩藥物對妊娠解決及不良事件發生率的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月-2021年10月本院收治的復發性流產患者60例復發性流產患者妊娠期抗凝治療患者作為研究對象，依據治療方法分為參照組30例與試驗組30例。所選研究對象均簽署知情同意書，且通過本院倫理委員會的批準認可，參照組年齡22～36歲，平均（30.12±3.31）歲；BMI 48～68kg/m2，平均（53.23±7.61）kg/m2；自然流產次數1～5次，平均（3.09±0.76）次。試驗組年齡23～37歲，平均（30.24±3.40）歲；BMI 50～70kg/m2，平均（53.76±7.79）kg/m2；自然流產次數1～6次，平均（3.11±0.78）次。

納入標準：所有患者經臨床診斷為易栓癥；單胎妊娠；孕周14周前胎兒丟失；胚胎染色體核型正常＞1次；治療依從性良好，患者均對本研究知情，并簽訂同意書且經本院倫理委員會批準同意。

排除標準：多胎妊娠；研究藥物過敏；精神疾病；認知功能障礙；伴有急性感染性心內膜炎；嚴重臟器功能不全；消化道潰瘍。兩組患者一般資料應用統計學軟件處理分析，無統計學差異（P＞0.05）。

1.2 方法

參照組應用依諾肝素治療，依據患者體質量對依諾肝素應用劑量進行計算，皮下注射依諾肝素鈉注射液（SANOFI WINTHROP INDUSTRIE，國藥準字J20180035，規格0.4mL：4000AxaIU），間隔12h給藥1次，每次100IU/kg。試驗組應用磺達肝葵鈉治療，皮下注射磺達肝葵鈉注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20183122，規格0.5mL：2.5mg），每次2.5mg。尿HCG呈陽性時給藥，分娩前1d停止給藥，分娩后1d繼續給藥，持續給藥10d。

1.3 觀察指標

對比兩組妊娠結局和不良事件發生率。

觀察記錄兩組患兒妊娠結局情況，包括胎兒異常、胎盤早剝、子癇前期、胎兒生長受限、新生兒體質量、活產率、中期妊娠胎兒丟失及再次發生早期妊娠自然流產率。

觀察記錄兩組轉氨酶升高、皮下瘀斑血腫形成、皮膚反應、產后出血、APTT延長、血小板減少及口鼻黏膜出血發生率。

1.4 統計學分析

研究中妊娠解決及不良事件發生率應用統計學軟件分析，以SPSS 23.0統計學軟件為主，新生兒體質量比較用t檢驗；其他各項數據比較用χ2檢驗；以P＜0.05代表有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組患者妊娠結局分析對比

兩組均未出現胎盤早剝及子癇前期，兩組患者再次發生早期妊娠自然流產率、中期妊娠胎兒丟失率、胎兒生長受限發生率及活產率相比，無統計學差異（P＞0.05）；參照組新生兒體質量較試驗組低，有統計學差異（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者妊娠結局分析對比

2.2 兩組不良事件發生率分析對比

參照組轉氨酶升高、皮下瘀斑血腫形成、皮膚反應發生率較試驗組高，有統計學差異（P＜0.05）；兩組產后出血、APTT延長、血小板減少及口鼻黏膜出血發生率相比，無統計學差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良事件發生率分析對比[n（%）]

3 討論

臨床將血液呈過度高凝狀態稱之為易栓癥，該患者血栓發生率高于健康人群，一旦局部組織出現血栓，給妊娠結局帶來不良影響[1]。常見不良妊娠結局包括HELLP綜合征、子癇前期、胎兒生長受限及流產等[2]。近幾年來，醫學水平不斷發展及人們意識不斷轉變，對妊娠期血液高凝狀態關注度越來越高[3]。臨床治療妊娠期高凝狀態以抗凝治療為主，糾正血液微循環，保證血流灌注正常，改善妊娠結局[4]。

有研究指出，易栓癥患者實施依諾肝素治療可降低流產發生率，促進妊娠率提高[5]。磺達肝葵鈉具備較好抗凝效果，近幾年來在易栓癥患者中應用較為廣泛[6]。有研究對磺達肝葵鈉半衰期進行研究，研究結果表明在老年健康者中半衰期消除時間約為21h，在年輕健康者中半衰期消除時間約為17h[7]。而依諾肝素血漿半衰期一般為4h，可見磺達肝葵鈉半衰期明顯長于依諾肝素，故使磺達肝葵鈉給藥更加方便，且每日僅用藥1次治療，而依諾肝素每日則需要用藥2次[8]。兩組均未出現胎盤早剝及子癇前期，兩組患者再次發生早期妊娠自然流產率、中期妊娠胎兒丟失率、胎兒生長受限發生率及活產率相比，無統計學差異，參照組新生兒體質量較試驗組低。提示兩藥物可起到較好抗凝效果，均可用于復發性流產妊娠期抗凝治療中。

臨床評價用藥效果的重要指標為不良事件發生率[9]。本研究結果表明，兩組均未出現胎盤早剝及子癇前期，兩組患者再次發生早期妊娠自然流產率、中期妊娠胎兒丟失率、胎兒生長受限發生率及活產率相比，無統計學差異（P＞0.05）；參照組新生兒體質量較試驗組低，有統計學差異（P＜0.05）；參照組轉氨酶升高、皮下瘀斑血腫形成、皮膚反應發生率較試驗組高，有統計學差異（P＜0.05）；兩組產后出血、APTT延長、血小板減少及口鼻黏膜出血發生率相比，無統計學差異（P＞0.05），結果表明依諾肝素與磺達肝葵鈉在藥代動力學方面存在較大差異。依諾肝素進入人體后經肝臟代謝排出體外，而磺達肝葵鈉大部分經腎臟排出體外[10]。就兩藥物Xa/Ⅱa比值而言，磺達肝葵鈉為1:0，而依諾肝素為1:3.6，比值越低，大大降低出血風險率[11]。故本研究中試驗組皮下瘀斑血腫形成發生率較參照組低。

磺達肝葵鈉作用機制為對凝血因子Xa活性進行抑制，以起到較好抗凝作用[12]。依諾肝素作用機制為對凝血因子Xa及凝血酶Ⅱa進行抑制，以起到較好抗凝作用[13]。臨床采用依諾肝素治療時需對活化部分及抗Xa活性凝血酶原時間進行檢測[14]。采用磺達肝葵鈉治療時，無需監測上述指標，故降低治療成本[15-16]。盡管本研究取得顯著效果，但受到時間及樣本量限制，有待取高樣本量對兩藥物應用效果進行分析。

綜上所述，復發性流產患者妊娠期抗凝治療期間應用磺達肝葵鈉的效果優于與依諾肝素治療的，不僅磺達肝葵鈉不良事件發生率較低，而且具有較高的安全性，促進了患者病情的康復，具有較高的臨床推廣及應用價值。