基于數據挖掘的沈丕安教授治療干燥綜合征用藥規律

江春春 孫 鼎 蘇 曉 沈丕安

(1 上海中醫藥大學附屬市中醫醫院，上海，200071；2 上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海，200032)

干燥綜合征(Sj?gren Syndrome，SS)以口眼干燥為最常見的臨床癥狀，是一種以外分泌腺高度淋巴細胞浸潤，尤以唾液腺和淚腺為主的自身免疫性疾病[1]。由于SS的病因不明，所以治療藥物的選擇缺乏特異性。沈丕安教授是上海市名中醫，中華中醫藥學會風濕病分會副主任委員，中華中醫藥學會風濕病分會第一屆和第二屆副主任委員，長期致力于中醫風濕病與免疫病的臨床與科研，經驗豐富，在治療干燥綜合征方面有獨特見解與思路[2]。基于中醫傳承輔助平臺軟件建立的沈丕安教授干燥綜合征門診處方數據庫，首先對其治療干燥綜合征門診處方進行了數據清理，再統計了中藥的使用頻次，隨后采用復雜系統熵聚類和關聯規則Apriori等數據挖掘算法，進一步提取藥物組合和新處方，最終通過綜合分析，探討沈丕安教授用中醫中藥治療干燥綜合征的規律和特色。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選 收集2019年9月至2020年1月沈丕安教授在上海中醫藥大學附屬市中醫醫院臨證的門診處方，按照2002年SS國際診斷標準[3]，以自身抗體(抗SSA或抗SSB)陽性，口干或眼干癥狀3個月以上且唇腺病理活檢淋巴細胞灶1灶及以上者共篩選出78首用于治療干燥綜合征的處方。

1.2 分析平臺 采用“中醫傳承輔助平臺系統”平臺軟件進行分析，版本號：V2.0.1。

1.3 數據錄入及核對 依次在分析平臺中錄入上述經篩選后處方中的中藥數據。為了確保錄入數據的準確性，在錄入完成后，由雙人審核。具體用藥規律則由分析平臺提供的“數據分析系統”->“方劑分析”模塊進行數據挖掘[4-5]。

1.4 數據分析

1.4.1 篩選方劑 在“西醫疾病”項中查詢“干燥綜合征”，篩選得到78首治療SS的方劑。

1.4.2 藥頻統計 按頻次降序排列干燥綜合征方劑中的所有中藥，并用“頻次統計”功能導出結果。

1.4.3 分析組方規律 78首處方共涉及90味中藥。設置{支持度，置信度}={41，0.9}進行方劑“組方規律”分析。“用藥模式”數據共2 743條，包含16味核心藥物，包括：北沙參、陳皮、赤芍、莪術、佛手、甘草、黃芩、金雀根、牡丹皮、南沙參、秦皮、青葙子、忍冬藤、生地黃、香附、香櫞等。通過“用藥頻次統計”發現這些中藥在處方中出現的概率均超過50%。結合臨床，考慮到沈教授治療干燥綜合征患者時多用甘草、陳皮、佛手、香櫞、香附等5味理氣藥以和胃，為了重點研究其治療干燥綜合征的組方規律，將上述理氣和胃藥從各方劑中剔除，并設置{支持度，置信度}={27，0.9}，對于新得到的藥物組合頻次進行降序排列并提取關聯規則后，重新進行方劑“組方規律”分析。在處方數量的規模約束下，通過調整預讀參數并結合經驗判斷，將改進的互信息法中的{相關度,懲罰度}設置為{10，6}。方劑中兩兩藥物之間的關聯度即可由聚類分析得出。

1.4.4 新方提取 采用改進的互信息法與復雜系統熵聚類算法進行聚類分析(相關度和懲罰度根據臨床經驗設置)后，采用無監督的熵層次的聚類算法發現新組方(使用平臺的“提取組合”功能)。在復雜系統熵聚類的層次聚類分析框架下,得出藥物間關聯度后將{相關度,懲罰度}設置為{10，6}，即可演化出核心藥物組合與候選新處方。

1.5 考察高頻及代表性中藥的使用指征

1.5.1 考察干燥綜合征門診常見問題、關鍵中藥藥理和中藥的對應關系 根據文獻[1，6-7]的記載，結合沈教授的指導和筆者的跟診體會，總結干燥綜合征門診常見問題(癥狀、體征、實驗室指標、合并的疾病等)和關鍵中藥藥理，與1.4.2中的高頻藥物和1.4.4中部分新方中的代表性藥物作對應考察。將沈丕安教授門診中處理的干燥綜合征常見問題、關鍵中藥藥理和高頻及代表性中藥的對應關系進行總結。

1.5.2 繪制綜合網絡圖 采用百度Echarts中的“力導向布局圖”繪制綜合網絡：首先將網絡節點分成3組，第1組為常見問題節點，第2組為藥理節點，第3組為中藥節點；然后對于第1組與第3組，以其所涉及的中藥藥理數量為節點大小，第2組的節點大小則固定設置為3；再根據節點之間聯系建立邊，進而繪制綜合網絡圖以更直觀地反映干燥綜合征門診常見問題、關鍵中藥藥理和中藥三者之間的關系。在表6的基礎上繪制成干燥綜合征門診常見問題、關鍵中藥藥理和中藥的綜合網絡關系圖。

2 結果

2.1 用藥頻次 78首干燥綜合征處方(除去5味理氣藥后)中使用在25頻次以上的16味中藥，主要包括活血祛瘀藥、補陰藥和清熱藥等3大類，居使用頻次前8位的分別是黃芩、生地黃、忍冬藤、秦皮、金雀根、牡丹皮、莪術和南沙參。見表1。

2.2 組方規律——基于關聯規則 統計藥物組合的頻次后，按照降序排序，“生地黃-黃芩”“生地黃-忍冬藤”和“忍冬藤-黃芩”等高頻藥物組合列前3位。見表2。為了繪制核心藥物關聯網絡圖，根據關聯規則分析了所得的16味核心藥物。結合臨床，將最有意義的關聯藥物圈出，其中A區是補陰藥，B區是活血祛瘀藥，余均為具有清熱作用的藥物。見圖1。

表2 高頻藥物組合

圖1 核心藥物關聯網絡

2.3 組方規律——基于熵聚類

2.3.1 藥物間關聯度分析——基于改進的互信息法 有22個藥對的關聯系數超過0.02。見表3。

表3 藥物間關聯度情況

2.3.2 藥物核心組合分析——基于復雜系統熵聚類 主要核心藥物組合為水牛角-吳茱萸-虎杖、吳茱萸-藿香-雞骨草、青葙子-白芥子-密蒙花、北沙參-炮姜-赤石脂和生地黃-金雀根-牡丹皮等10個，候選新處方為水牛角-虎杖-吳茱萸-高良姜、吳茱萸-黃連-藿香-豆蔻-高良姜-雞骨草和青葙子-密蒙花-白芥子-紫菀等6個。見表4～5。

表4 治療干燥綜合征的核心藥物組合

2.4 中藥使用指征 表6第1行顯示了沈丕安教授對于門診常見問題(包括癥狀、體征、實驗室指標、合并的疾病等)所考慮采用的關鍵中藥藥理機制。第2行則顯示了沈丕安教授處方中高頻及代表性中藥所具有的藥理作用。

表6 干燥綜合征門診常見問題、關鍵中藥藥理和中藥的對應關系

黃芩、生地黃、忍冬藤、秦皮、金雀根、牡丹皮、莪術和南沙參等頻次居前的藥物均于網絡中密集出現，且已能覆蓋到所有的關鍵中藥藥理作用，而諸如石膏、蘆根、大青葉、密蒙花、青葙子等則處于藥理網絡圖中相對邊緣的位置。見圖2。

圖2 干燥綜合征門診常見問題、關鍵中藥藥理和中藥的綜合網絡關系

3 討論

在總結沈丕安教授治療干燥綜合征門診處方的過程中，本研究主要使用了關聯規則和聚類算法等數據挖掘手段，結果較好地反映了沈教授的診療經驗。

3.1 按“腎虛為本、瘀熱為標”辨病論治干燥綜合征 中醫歷史上并無干燥綜合征病名，當代關于SS的病位、病因病機、治療方法等的探討方興未艾[7-15]，而沈丕安教授認為干燥綜合征相當于中醫“燥痹”范疇，病因病機為風寒濕熱痰瘀毒，經脈痹阻，血絡瘀滯，衛氣內伐，腎陰不足，津液暗耗，本虛標實[16]。而沈教授總結干燥綜合征的特點為“腎虛為本、瘀熱為標”[17]，提出陰虛精虧是其根本，因虛而瘀、因熱而瘀是發生本病的關鍵所在，屬本虛標實之證[18]，本研究發現高頻藥物即分為補陰藥、活血祛瘀藥和清熱藥等3大類。

具體用藥中，生地黃偏于補腎治本，各類清熱藥和活血化瘀藥則偏于治標緩解癥狀。本研究發現，生地黃位于關聯藥物的網絡圖中心。該藥甘寒，歸心、肝、腎經，不僅能與A區的南北沙參、蘆根等一起養陰生津，而且還能清熱涼血，全面解決“虛”“熱”“瘀”的問題，故在沈教授治療干燥綜合征的經驗方“生蘆潤燥湯”中作為君藥。緊鄰生地黃的黃芩、秦皮和忍冬藤均具有清熱作用。其中黃芩清上焦熱邪，佐生地黃以治療口干、眼干、腮腺炎等，又能清肺熱止咳；秦皮清熱燥濕、明目，為沈教授治療眼干的經驗方“秦皮密蒙花湯”中的主要藥物；忍冬藤清化風濕，有助于治療關節炎，還可與石膏、羌活等其他藥物配伍，合用“紅斑湯”“羌活生地湯”等沈教授的經驗方，從而綜合處理多種疾病。B區的活血祛瘀藥各有所長：牡丹皮、赤芍、郁金性涼，伍生地黃以涼血化瘀，是抗血管炎的首選中藥；莪術性溫，破血化瘀之力強，最擅長抗栓；金雀根能通絡，還有助于改善失眠。

3.2 結合現代藥理取舍藥物 當代中醫在專方辨病論治風濕免疫病的基礎上，多精選既符合傳統性味歸經理論，又具有抗炎、免疫抑制等藥理作用的單味中藥[19]。沈丕安教授臨證時尤其重視結合現代藥理，選取能夠治本的特效藥，舍棄可能加重病情的治標藥。例如因為生地黃既能使亢進的體液免疫下降從而調節免疫治本[6]，又能促進唾液分泌治標，故沈老常重用生地黃為門診處方的君藥，伍以藥理證實具有良好抗炎作用的黃芩、秦皮等[20-21]。而天花粉、西洋參等雖可養陰生津治標，但因其能提高體液免疫，長期使用可能反而加重病情，故沈教授在臨證時從未使用。本研究所得的圖2顯示黃芩、生地黃、忍冬藤等頻次居前的藥物均于網絡中密集出現，且已能覆蓋到所有的關鍵中藥藥理作用，而諸如石膏、蘆根、大青葉等則處于藥理網絡圖中相對邊緣的位置，屬于沈教授治療干燥綜合征的特色用藥，反映了其在臨證加減時也多結合現代中藥藥理，其中經驗值得進一步挖掘。例如本研究發現3號新方“青葙子-密蒙花-白芥子-紫菀”與6號新方“木瓜-南沙參-大青葉-關白附-柴胡”，結合起來看具有治療眼炎、腮腺炎、關節炎、肺損害等多重功效，適合存在這些問題的干燥綜合征患者。當然，因為收集的樣本量有限和門診患者病情相對較輕等原因，所以本研究未能全面反映沈教授處理干燥綜合征相關的發熱、激素撤減、合并甲狀腺疾病等問題的經驗，有待收集更多處方以便進一步挖掘數據。

3.3 顧護腸胃，慎用香燥 因為一方面部分干燥綜合征患者以消化道癥狀為首發表現，還有的患者有“上干下泄”的表現(即上面口眼干，下面腹瀉)，另一方面養陰藥、清熱藥不僅易傷胃氣，而且易致滑腸，所以沈教授臨床特別重視顧護腸胃。首先，除了用甘草、陳皮、佛手、香櫞、香附等5味理氣藥和胃以外，還常選用吳茱萸、黃連、藿香、豆蔻和高良姜等，如2號新方所示。其中吳茱萸配黃連即“左金丸”，與高良姜一起緩解胃痛，藿香、豆蔻多用于胃脘脹悶的患者。不過，因為豆蔻香燥傷津，應謹慎使用。其次，對于本就瀉泄或因藥滑腸的患者，沈教授多用經驗方“固陽止瀉湯”處理，核心藥物包括炮姜、石榴皮、赤石脂和芡實等，可為表5的4號新方所反映。

表5 治療干燥綜合征的候選新處方

采取中醫傳承輔助系統平臺進行數據挖掘后，沈丕安教授治療干燥綜合征的用藥規律得到了更客觀的呈現，較以往統計學研究和傳統醫案整理方法所得結論更為全面，可以為傳承和深入挖掘沈丕安教授治療干燥綜合征的經驗提供新的參考。