韋企平教授治療視神經萎縮的用藥規律及特點分析

稅小丁 宮曉紅 韋企平 廖 良 陳 濤 夏燕婷

1.北京中醫藥大學第二臨床醫學院，北京 100029；2.北京中醫藥大學東方醫院眼科，北京 100078

視神經萎縮（optic atrophy，OA）是指外側膝狀體以前的視神經纖維、神經節細胞及其軸索因各種疾病所致傳導功能障礙的一類疾病，表現為視功能不同程度損害和眼底視盤顏色變淡甚至蒼白的病癥，其病因復雜，病程纏綿，是嚴重威脅人類健康的致盲眼病[1]。OA 常見致病原因有炎癥、缺血、外傷、遺傳、中毒、腫瘤等[2]。西醫治療效果不佳，以對癥治療為主。中醫將此病歸于“青盲”范疇[3]。本研究旨在探尋韋企平教授治療OA 的用藥規律，本課題團隊合作收集完成韋企平教授平日門診所用中藥處方，進行數據挖掘分析，希為眼科同道提供更多治療OA 的思路與方法。

1 資料與方法

1.1 數據來源

收集2015 年1 月至2022 年4 月就診于北京中醫藥大學東方醫院（以下簡稱“我院”）韋企平教授門診的OA 患者處方。

1.2 納入標準

（1）OA 西醫診斷標準參照《視神經疾病中西醫結合診治》[4]：①視力逐漸下降；②色覺障礙；③視野逐漸向心性縮小，或其他類型視野缺損；④患眼或病情嚴重眼有相對性傳入性瞳孔障礙；⑤視盤色澤變淡或蒼白。中醫診斷標準參照《中醫眼科學》[5]“青盲”一病：患者外眼無異常改變，瞳神形態、氣色、辨別黑白的功能也無異常，只視物不見。（2）搜集：①藥物名稱、劑量記載明確的處方；②內服中藥處方；③患者的性別與年齡不限；④僅納入首診處方。

1.3 排除標準

病歷資料殘缺或有污染的處方。

1.4 建立數據庫

對符合納排標準的韋企平教授治療OA 的首診處方進行信息提取，包括性別、年齡、所用中藥。由1 名研究人員錄入原始數據，2 名研究人員審核處方藥物數據。

1.5 數據加工洗滌

根據國家最新頒發的2020 版《中華人民共和國藥典》[6]、《中華本草》[7]、《中藥學》[8]進行規范，如仙靈脾統一規范為淫羊藿，益智仁統一規范為益智等，確保數據來源規范標準。

1.6 數據分析

運用Microsoft Excel 軟件對數據進行結構化處理并通過頻數分析單味中藥的頻次、功效、四氣五味和歸經。運用SPSS Modeler 18 和Apriori 算法對中藥進行關聯規則分析，采用SPSS Statistics 26 對頻次靠前的中藥進行聚類分析，運用SPSS Statistics 26 對應用最多的中藥進行KMO 和巴特利特球形檢驗，進行因子分析。

2 結果

本研究共納入韋企平教授治療OA 的首診處方692 首，共涉及OA 患者692 例，其中男384 例、女308 例，年齡5～90 歲。

2.1 高頻中藥統計分析

692 首處方共212 味中藥，用藥總頻次達9 093 次。頻次≥170 的前14 位中藥見表1。

表1 高頻中藥統計（頻次≥170）

2.2 藥物功效統計分析

對212 味中藥進行功效分類，涉及17 種功效。使用頻次最多的前3 類，分別為補虛藥（4 332，47.64%）、解表藥（915，10.06%）、理氣藥（725，7.97%）。

2.3 藥性、藥味及歸經統計分析

212 味中藥共涵蓋8 種藥性，藥性多為平，見圖1；共涵蓋10 種藥味，藥味以甘、苦、辛居多，見圖2；共涵蓋歸經12 種，歸經多歸肝、脾，見圖3。

圖1 藥性分布

圖2 藥味分布

圖3 歸經分布

2.4 關聯規則分析

應用關聯規則法進行組方規律分析，繪制復雜網絡圖，圖中提示當歸、枳殼、枸杞子、女貞子、白芍、白術、黨參、柴胡之間有較強的關聯，見圖4。以最小規則置信度、最大前項數、提升度（3 部分依次設置為80、2、≥1）為其挖掘條件，得到置信度為100%的藥對為當歸-葛根、當歸-紅花，藥物組合為當歸-葛根-黃芪、當歸-紅花-川芎。若按照支持度降序選擇（設置支持度>60%），藥對當歸-枳殼的支持度最高，為71.68%；藥物組合支持度最高為枸杞子-枳殼-當歸，為68.06%。

圖4 復雜網絡展示

2.5 聚類分析

對頻次前43 位的中藥利用皮爾遜相關系數進行聚類分析，共得到聚類組合8 個，見圖5、表2。

表2 中藥聚類組合

圖5 中藥聚類譜系圖

2.6 因子分析

對應用最多的14 味中藥進行KMO 和巴特利特球形檢驗，得出KMO 值為0.88，巴特利特球形度檢驗P ＜0.001，符合因子分析條件。通過主成分分析法提取初始特征值＞0.55 的6 個因子，累計貢獻率為78.68%，提示這6 個公因子可以覆蓋大部分所需信息。通過最大方差法旋轉得到成分矩陣，選取載荷系數絕對值＞0.5 的藥物，見表3。圖6 為高頻藥物在空間上的分布情況。

表3 公因子藥物組合及載荷系數

圖6 藥物組合載荷系數圖

3 討論

《神農本草經》[9]最先記載“青盲”一詞；黃庭鏡[10]曰：“青盲不似暴盲奇，暴盲來速青盲遲……此癥目內外無翳障，金井不大不小。”韋企平教授認為OA 多種病理因素錯雜為患，病深傷其根，故治療OA 需握其真、抓其根，處理主要矛盾，針對患病人群的不同年齡、不同病程階段、不同體質靈活處理，而不墨守成規。

3.1 高頻藥物討論

分析可知韋企平教授治療OA 在繼承母親韋玉英教授、外祖父韋文貴先生善用逍遙散、丹梔逍遙散、加味逍遙散基礎上，制成青盲一號方（國家專利處方：201410225390.2），用藥包括柴胡、白芍、菊花、石菖蒲、炙甘草、黨參、枳殼、當歸、炒白術、茯苓、枸杞子、女貞子，其中以“調肝”作為治療青盲的關鍵。肝為將軍之官，肝氣不舒，氣機升降失職則精微物質無法上達頭面目竅，神光不得發越于外故不能視。若肝郁過度，則會出現肝木乘脾土的情況[11]；張錫純[12]云：“治肝者，當先升脾降胃，培養中宮，中宮氣化敦厚，則肝木自理。”逍遙散[13]、青盲一號方為治療肝郁血虛脾弱之專方，方中柴胡使肝郁得以條達；當歸養血和血，乃血中氣藥；白芍養血柔肝；白術、茯苓健脾祛濕，一以御木乘，二以生營血；炙甘草益氣補中，緩肝之急。諸藥合用，疏肝郁，復脾氣，養血虛。因肝體陰而用陽，久病多虛多瘀，故加用益氣補虛藥（黨參、黃芪）、滋陰明目藥（枸杞子、女貞子）、理氣活血化痰藥（枳殼、川芎、石菖蒲）。

3.2 中藥類別、性味歸經討論

補虛藥位于用藥頻率第一位。《素問》曰：“正氣存內，邪不可干。”特別是高齡OA 患者，病程多纏綿難愈[14]，故韋企平教授重用補虛藥（白術、當歸、枸杞子、女貞子）也符合以補為通，即通過補虛扶正以祛邪通絡的理論[15]。用藥頻率第2 位為解表藥，用解表藥非解表意，而取其辛香善行、激發正氣的功效。理氣藥、利水藥、祛瘀藥、化痰藥以暢壅塞之氣機，從而疏通脈道、水道、氣道；肝郁日久易生風動火，故韋企平教授善用清熱藥（決明子、牡丹皮等）與平肝息風藥（全蝎、地龍等）。從藥物的性味歸經中可知韋企平教授常選藥性平和之藥，使治療OA 處于平緩狀態，不可太過激進。常用辛味取其發散、行氣、行血等功能；取甘味補益、緩急、調和等功能；取苦味燥濕、泄降、堅陰等功能[16]。

3.3 關聯規則討論

置信度、支持度最靠前的藥物出自青盲一號方、血府逐瘀湯、補陽還五湯；其中如黨參有保護神經、減少神經元丟失的作用，枸杞子具有抗氧化損傷的作用[17]。諸藥合用動靜結合，補調相伍，攻補相依，令氣血生化無窮。

3.4 系統聚類討論

共得到8 個聚類組合。A1 為六味地黃丸合增液湯，六味地黃丸有滋陰補腎之功；增液湯大補陰液，兩方合用主肝腎陰虛之證。A2 熟地黃性味甘、微溫，入肝腎經，《本草綱目》[18]云：“生精血，補五臟，內傷不足，通血脈，利耳目。”故常用于精血不足之證。A3 為加味五子明目丸，子類藥素有眼科“維生素”之稱，韋企平教授認為子類藥明目可分為三類，第一類性味甘苦偏寒涼，主清泄，如車前子、決明子；第二類味甘酸澀，性溫或平，主收斂固脫，如五味子；第三類性味甘平以滋補肝腎為主，如楮實子；陳皮、太子參均有健脾之功[19]。A4 現代藥理學研究指出[20-21]紅景天苷具有抗氧化、抗腫瘤等多種生物活性，具有明確的活血作用，對缺血后的神經損傷具有明顯的治療作用；黃精在《名醫別錄》[22]中記載：“主補中益氣，安五臟。久服輕身、延年、不饑。”A5 出自歸脾湯，具有補益心脾、養血安神之功。A6 為血府逐瘀湯、補陽還五湯加減，起活血化瘀之功，補陽還五湯可補氣、活血、通絡，藥理學中有改善神經血液循環、增強神經元能量代謝、保護腦缺血再灌注損傷的功效[23]，適于OA 早期氣滯血瘀之證；A7 炙黃芪益氣補中升陽。A8 青盲一號方為我院眼科協定處方，疏肝養血健脾。韋企平教授治療OA博采眾長，通曉古今，精習藥理，圓機活法，效果顯著[24-25]。

3.5 因子分析

因子分析側重變量內部關系，以矩陣為基礎，把高維度數據降維，探析指標關系的一種非線性多元統計分析方法[26-30]。把具有相關性的變量提取為公因子，1 個變量可在多個因子上載荷，找出公因子闡釋中藥的特征；聚類分析基于所有變量的相似性，而不論觀測值之間有無關聯，1 個變量只能入一類，不相關的變量也能聚集在一起。2 種方法的結果可相互佐證，為本研究提供更強的證據鏈。

綜上，本研究利用數據挖掘技術，對韋企平教授治療OA 的用藥規律進行不同維度的探析，拓寬了OA 的治療思路。但臨床上仍需審時度勢，不能完全依賴當前大數據經驗。回歸臨床，進行論證，才能得出更準確嚴謹的結論，使患者受益。