氣管腔內放射治療中晚期非小細胞肺癌的效果

廖 辰 鄭貝貝 崔鶴清 劉志遠 洪 梅

南京市胸科醫院 南京醫科大學附屬南京腦科醫院放療科，江蘇南京 210029

肺癌作為常見腫瘤，目前發病率及死亡率均居我國惡性腫瘤之首，且仍呈上升趨勢[1-2]，其中又以非小細胞肺癌為多見。近年來肺癌的早期診斷率雖較前有了很大提高，但仍有相當比例的患者發現時已屬中晚期[3-4]。這部分患者的治療以放化療為主，傳統的胸部外照射放療由于受肺、食管等正常組織限量的影響，一方面限制了腫瘤劑量不能推高，另一方面也承擔著放射性肺炎、放射性食管炎等正常組織損傷的風險[5-6]。為解決這些問題，本研究嘗試在常規胸部外照射放療的基礎上引入氣管腔內放療的方法，并對劑量參數進行了一定的調整，取得了良好的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016 年7 月至2019 年12 月南京市胸科醫院收治的Ⅲa～Ⅳ期未經手術治療的非小細胞肺癌患者60 例作為研究對象并進行前瞻性研究。根據隨機數字表法將其分為試驗組和對照組，其中試驗組29 例，對照組31 例。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過（N-C03-005）。所有患者均有影像學可測量的肺部病灶，兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

納入標準：①病理檢測確診；②年齡＞18 歲；③均為中央型肺癌；④患者家屬對本研究知情同意并簽訂知情同意書。排除標準：①骨髓抑制、多器官功能衰竭；②合并其他惡性腫瘤；③合并支氣管嚴重狹窄或周圍型肺癌等無法完成氣管腔內放射治療；④非原發性肺癌；⑤自主退出研究。

1.2 治療方法

兩組均予以同步放化療序貫化療2 個周期。化療方案：多西他賽聯合順鉑，其中多西他賽（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：16032115、171219AG、180705AF）給藥劑量60 mg/m2，1 次/d，間隔21 d 重復給藥；順鉑（江蘇豪森藥業集團有限公司，生產批號：160302、170902、180805）25 mg/m2，1 次/d，連續給藥3 d，間隔21 d 后重復給藥方案。

1.2.1 試驗組 采用氣管腔內放療聯合外照射方案對胸內原發腫瘤病灶進行放療，氣管腔內放療DT 10 Gy/2 f+外照射DT 55～56 Gy。①氣管腔內放療：按氣管鏡診療常規進行操作，氣管鏡下確定病灶后，通過氣管鏡操作孔將帶有導引鋼絲的施源管插入病變支氣管，退出氣管鏡，將施源器于外鼻孔處固定，隨后退出導引鋼絲，插入定位鋼絲，在模擬定位機下透視，依據胸部CT 及氣管鏡直視下測量的病灶位置、長度及定位鋼絲標尺確定治療范圍，退出定位鋼絲，連接Ir-192 后裝治療機進行放療。治療長度包括腫瘤病灶上下各外放0.5～1.0 cm 的兩端邊界，以距源1.0 cm 為參考點，處方劑量Dt 5.0 Gy/f，1 次/周，共執行2 次。②外照射：所有患者采用三維調強放療，以影像學可見病灶為腫瘤靶區，臨床靶區在腫瘤靶區基礎上鱗癌外擴6 mm，腺癌外擴8 mm，同時勾畫受累的縱隔淋巴結區（僅勾畫累及野），原發腫瘤計劃腫瘤靶區在腫瘤靶區基礎上外擴腫瘤移動度+3 mm；計劃靶區在臨床靶區基礎上外擴腫瘤移動度+3 mm。處方劑量：計劃靶區DT 55～56 Gy/25～28 f，1 f/d，5 d/周。

1.2.2 對照組 采用常規胸部外照射方案，靶區勾畫同試驗組，處方劑量：計劃靶區DT 60 Gy/30 f，1 f/d，5 d/周。

1.3 觀察指標

放療結束后1 個月復查胸部CT、試驗組患者同時復查氣管鏡評價近期療效，完全緩解（complete relief，CR），部分緩解（partial relief，PR），疾病穩定（stable disease，SD），比較進展（progressive disease，PD）。客觀緩解率=（CR+PR）例數/總例數×100%。此后每3 個月隨訪1 次，統計并比較兩組患者不良反應發生率及1 年生存率。療效評價采用RECIST1.1 標準，不良反應評價采用CTCAE4.0 標準。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 對所得數據進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，比較采用χ2檢驗。生存曲線比較，采用Log-rank χ2檢驗。以P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組放療結束后1 個月近期療效比較

放療后1 個月，兩組客觀緩解率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組放療結束后1 個月近期療效比較（例）

2.2 兩組不良反應發生率比較

試驗組在氣管腔內放療過程中及治療后均未出現大出血、組織壞死、氣胸或縱隔氣腫、氣管瘺等嚴重不良反應，2 例患者治療后出現局部氣管黏膜急性水腫反應，予糖皮質激素霧化吸入及靜脈注射后好轉，3 例患者治療后少量咯血，未予特殊處理，自行好轉。試驗組2 級以上放射性肺炎7 例（7/29，24.1%），對照組9 例（9/31，29.0%），兩組2 級以上放射性肺炎發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.184，P ＞0.05）；試驗組2 級以上放射性食管炎9 例（9/29，31.0%），對照組12 例（12/31，38.7），兩組2 級以上放射性食管炎發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.388，P ＞0.05）。

2.3 兩組1 年預后生存分析

隨訪12 個月，60 例患者中共失訪3 例，總隨訪率為95.00%。試驗組失訪1 例，死亡4 例，1 年總生存率為85.71%（24/28）；對照組失訪2 例，死亡8 例，1 年總生存率為72.41%（21/29）。兩組生存曲線比較差異有統計學意義（Log-rank χ2=2.780，P＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組生存曲線比較

3 討論

放射線對肺癌細胞的殺傷效果與其劑量相關，然而，在傳統的胸部外照射放療中高劑量往往意味著更高的正常組織受量，由此造成的放射性肺炎、放射性食管炎、心臟損傷等毒副作用風險較高[7-8]。在這種情況下，近距離放療在保證腫瘤組織高劑量的同時，周圍正常組織所受損傷較小，為我們提供了一個良好的選擇[9-10]。與外照射放療比較，近距離放療可以達到更高的局部劑量并具有良好的劑量衰減梯度[11-12]。而對于局部中晚期非小細胞肺癌而言，氣管腔內放療具有操作簡便、損傷小、所需設備通用程度高等諸多優勢，既往常用于緩解惡性氣道阻塞的有效治療方法[13-14]。同時有文獻報道，氣管腔內放療對惡性腫瘤引起的咯血、咳嗽、呼吸困難、阻塞性肺炎等癥狀均具有較高的緩解率[15-16]。在此基礎上，本研究嘗試將其與外照射進行結合，在局部腫瘤控制上取得了良好的效果。本研究中，試驗組治療后1 個月的客觀緩解率達到了75.9%，大多數患者的目標病灶均得到了不同程度的控制。而由于劑量衰減遵循平方反比定律，氣管腔內放療雖然能保證局部腫瘤組織的高劑量照射，但無法充分顧及病灶周圍可能存在的亞臨床灶（放療計劃中由腫瘤靶區直接外擴的臨床靶區區域）。與傳統外照射放療比較，氣管腔內放療+外照射的治療方案由于降低了外照射劑量，必然導致了臨床靶區劑量的降低。不過近年來已有多項研究表明，對于中晚期非小細胞肺癌，適當縮小臨床靶區范圍、降低臨床靶區劑量，甚至在制訂放療計劃時不刻意對臨床靶區給量，亦能保證亞臨床灶得到足夠劑量的照射，并不影響腫瘤的局部控制[17-19]。本研究結果顯示，盡管試驗組將臨床靶區劑量減少至55～56 Gy，但近期療效與對照組比較差異無統計學意義（P ＞0.05），1 年隨訪生存率高于對照組（P ＜0.05），提示氣管腔內放療雖在一定程度上減少了臨床靶區劑量，但仍表現出優越的臨床應用前景。

氣管腔內放療的不良反應主要包括近距離照射本身可能引起局部黏膜炎癥、支氣管炎、組織壞死、氣管瘺等，以及氣管鏡操作可能引起的咯血、氣胸和縱隔氣腫等[20-22]。氣管鏡操作方面，目前氣管鏡下的各種介入治療在晚期肺癌中的應用已相當成熟[23-27]；近距離放療方面，考慮到部分文獻報道的氣管腔內放療單次分割劑量為DT 6.0～7.0 Gy/f，為減少不良反應的發生，本研究將分割劑量限制在DT 5.0 Gy/f，參考點距離則設定為距源1.0 cm，與多數報道相同[15,20]。同時，對部分氣道阻塞嚴重，不能耐受氣管鏡操作或施源管無法置入的患者，為減少強行置入施源管可能出現的出血等不良反應，本研究對治療順序進行了調整。先行數次外照射，待氣道阻塞略改善后再行氣管腔內放療，這有助于降低操作難度及氣管鏡操作相關并發癥風險。在進行上述調整后，本研究中29 例試驗組僅有2 例出現了局部氣管黏膜急性水腫反應，3 例出現了少量咯血，予對癥治療后均好轉。結合其他文獻報道，本研究采取的氣管腔內放療方案的不良反應發生率及嚴重程度均在可接受范圍內。

外照射相關不良反應方面，本研究的初衷是試圖通過降低胸部外照射劑量來減少正常組織損傷的發生率。結果顯示，兩組不良反應發生率相近。這可能是由于本研究樣本量不足所致，同時也提示在后續研究中在降低外照射劑量的同時應對雙肺V20、V5 及食管受量等正常組織劑量學參數進行更細致的分析與把握。

綜上所述，本研究認為在外照射放療的基礎上引入氣管腔內放療，可以充分發揮近距離放療的優勢，降低胸部外照射劑量的同時穩定療效，有助于減少放射性肺炎、放射性食管炎等不良反應的發生，且1年生存率較高。