藏藥獨一味藥用價值研究進展＊

張 宇，包旭宏，王 峰，連小龍，魏 鵬

（1.甘肅中醫藥大學藥學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅奇正藏藥有限公司，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省中藥現代制藥工程研究院，甘肅 蘭州 730030）

藏醫藥是一門悠久歷史，具有完整理論體系和臨床實踐的傳統醫藥，在我國民族醫學之林中獨樹一幟，是祖國文化寶庫中的重要有機組成部分?，F代藥學研究發現，獨一味為唇形科植物Lamiophlomis rotata（Renth.）Kudo的干燥地上部分，系藏族習用藥材[1]，又稱打布巴、大巴等。最早始載于《月王藥診》[2]，《四部醫典》記載具有“強筋骨，引黃水”之功[3]；《晶珠本草》描述“達布巴強筋骨，干黃水”，并系統詳細地介紹其植物形態和生態環境[4]。獨一味作為一種傳統藏藥，以野生資源為主，分布范圍狹窄，具有極重要的藥學價值，主產于西藏、青海、四川、甘肅等高原地區，屬于“一級瀕危藏藥”。目前，獨一味人工引種栽培種植少，這為進一步研究開發和資源利用指明了發展方向。

1 獨一味的資源分布與產地環境

獨一味國內主要分布于青海、西藏、四川、甘肅的高海拔地區；國外零星分布于尼泊爾、不丹和錫金[5]。這些區域均為海拔4 000 m左右的高原或高山草地，地表土壤環境差，水分少，高寒缺氧，紫外線照射強，晝夜溫差大，植物生存條件惡劣。孫輝等[6]對國內獨一味資源分布省份實地考察發現，其生長區域大多在退化的高海拔灌叢草地群落或者草地群落，并以優勢種穩定生長于這些旱生退化群落中。李燕和王昕[7]采集調查了甘肅甘南瑪曲縣獨一味資源分布情況，生長環境同為高寒地區，海拔在3 400～3 900 m，較多分布于高原或退化性石質高山草地及河灘地。

2 獨一味化學成分

獨一味的化學成分國內研究已有40余年，主要包括環烯醚萜苷類（山梔苷甲酯、8-O-乙酰山梔苷甲酯）、黃酮類（木犀草素、毛蕊花糖苷）、苯乙醇苷類、揮發油類等，一直都是藏藥科研工作者研究的熱點。近年來，隨著新設備和新色譜技術的應用，一些新的化合物被分離出來，既擴大了獨一味有效成分的研究領域，也為獨一味的藥理作用及臨床應用提供了依據與思路。《中國藥典》（2010年版）記載獨一味主成分測定為木犀草素，但其穩定性差、專屬性不強，容易受到陰性干擾因素的影響，《中國藥典》（2015年版和2020年版）獨一味主成分含量測定均修改為山梔苷甲酯和8-O-乙酰山梔苷甲酯，穩定性良好且專屬性強。此外，課題組研究發現，8-O-乙酰山梔苷甲酯穩定性較山梔苷甲酯差，當提取條件發生發生變化時，8-O-乙酰山梔苷甲酯會減少，根據結構類型推斷其可能轉化為6-O-乙酰山梔苷甲酯，但整體穩定性與專屬性明顯優于木犀草素。

2.1 環烯醚萜苷類化合物

環烯醚萜苷類化合物是獨一味中的主要化合物，含量高，種類繁多。其中山梔苷甲酯和8-O-乙酰山梔苷甲酯被作為獨一味及其制劑主成分的含量測定。目前科研學者從獨一味中分離出的環烯醚萜苷類成分已達30余種，詳見表1。

表1 獨一味中環烯醚萜苷類化合物

2.2 黃酮類化合物

獨一味黃酮類化學成分主要是木犀草素、芹菜素、異鼠李素、槲皮素等，隨著色譜技術的不斷更新，一些新的黃酮類成分被分離出來，見表2。

表2 獨一味中黃酮類化合物

2.3 苯乙醇苷類化合物

苯乙醇苷類化合物是獨一味植物中含量居高的主要化合物種類之一，僅次于環烯醚萜苷類和黃酮類化合物，最早由易近海等從獨一味根部的正丁醇部位分離得到，將其命名為天然草苷B和獨一味苷A，后又從此部位分離出多個同類化合物，見表3。

表3 獨一味中苯乙醇苷類化合物

2.4 揮發油類化合物

Liu等[26]采用GC-MS技術分析獨一味花、葉和根不同部位脂溶性提取物中各類揮發油的成分，結果共分析各類揮發油成分67個，其中亞麻酸、9,12-十八碳二烯酸、棕櫚酸、β-谷甾醇、硬脂酸、n-十六烷、n-三十一烷、肉豆蔻酸、環己烯甘氨酸、n-二十九烷、6,10,14-三甲基-十五烷-2-醇、n-三十三烷、油菜甾醇、n-十七烷、n-十五烷、n-十八烷為揮發油主要成分。劉海峰等[27]采用GC-MS技術從獨一味地上部分分離鑒定出16個揮發油成分；地下部分分離鑒定出13個揮發油成分，且所有成分的結構基本相同，主要為長鏈脂肪酸及其衍生物，其中以棕櫚酸含量最高，其次此外還有油酸、亞油酸、月桂酸、肉豆蔻酸等。

2.5 其他類化學成分

獨一味的化學成分復雜且種類多。研究報道獨一味主要的化學成分為環烯醚萜苷類、黃酮類、苯乙醇苷類。李旨君等[28]應用多種色譜技術分離出獨一味的新化學成分，如芹菜素7-O-6（6"-反式-對-香豆?；?β-D-半乳糖苷、小麥黃素、刺槐素、芫花素、丁香酸等。梅之南等[29]采用MCI柱色譜等首次分離出了紅景天苷、3,4-二羥基苯乙醇、龍膽酸、2,4,5-三羥基肉桂酸、2E-4-羥基己烯酸。此外，也有部分學者從獨一味中分離出一些糖類及其他成分，如α-葡萄糖、β-葡萄糖、軟脂酸和混合飽和脂肪酸等[20]。

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3 藥理作用

3.1 止血作用

古啟祥等[30]研究用不同濃度的乙醇提取獨一味活性成分，通過體外全血凝血指數法評價獨一味活性成分止血作用，體外活性評價表明，70%的乙醇提取物測得的凝血指數最小，說明止血活性越佳。廖應瓊等[31]將不同濃度的獨一味水提物給小鼠灌胃，14 d后采血測定凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）及纖維蛋白原含量（DBI）發現，獨一味水提物不同濃度組TT值均縮短，FBI值均增加，表明其有止血作用。張泉龍等[32]構建小鼠斷尾出血模型、兔腹主動脈出血、兔耳中動脈出血及大鼠肝臟組織損傷出血模型研究獨一味環烯醚萜苷外用止血效果，結果發現獨一味環烯醚萜苷止血作用明顯優于獨一味水提物和云南白藥。桑育黎等[33]將獨一味70%乙醇提取物經聚酰胺樹脂和AB-8大孔吸附樹脂分離用于活性部位止血作用研究，結果表明，70%乙醇提取物聚酰胺樹脂分離得到的水洗部分止血作用明顯，再經大孔吸附樹脂分離得到的30%的乙醇提取物也有止血作用。

3.2 鎮痛作用

王永祥[34]研究脊髓小膠質細胞GLP-1受體/IL-10/β-內啡肽通路與獨一味鎮痛作用的關系得出結論，獨一味鎮痛作用是由環烯醚萜苷激動脊髓小膠質細胞GLP-1受體/β-內啡肽通路實現的。仇子鈺等[35]構建大鼠腰5脊神經結扎神經病理性痛模型并鞘內給藥進行人工干預，通過機械性痛閾測試，免疫組織化學染色和Western印記實驗，結果發現鞘內注射獨一味單體8-O-乙酰山梔苷甲酯能顯著下調背角內PAKT和PmTOR蛋白表達水平，進而抑制異形膠質細胞活化，達到關節神經病理性痛的目的。白蓉和郭延偉[36]研究發現獨一味苯乙醇苷提取物（L-ph GS）能不同程度地提高冰乙酸和55 ℃熱水致痛小鼠的痛閾值，表明其有良好的鎮痛作用。

3.3 抗炎作用

賈詡等[37]采用經典的二甲苯致小鼠耳廓腫脹，角叉菜膠誘導小鼠足腫脹和醋酸誘導小鼠腹腔通透性實驗，研究并發現8-乙酰氧基山梔子苷甲酯（A）和8-去羥基山梔子苷（B）等5種環烯醚萜苷類化合物能顯著降低小鼠耳廓和足部腫脹，且A和B抗炎效果更佳。白蓉和郭延偉[36]采用角叉菜膠實驗和雞蛋清致大鼠足跖炎癥模型研究得出，獨一味苯乙醇苷類均顯著抑制角叉菜膠誘導的小鼠非特異性炎癥和雞蛋清誘導的免疫性炎癥。

3.4 抗腫瘤作用

吳婧等[38]采用MTT經典實驗檢測獨一味10種粗提取物是否具有抑制腫瘤細胞增殖的作用，結果得到有2種粗提取物處理的腫瘤細胞發生形態圓縮和死亡，同時觀察不同濃度粗提取物作用24 h后腫瘤細胞的形態發現，骨髓腫瘤細胞生長與粗提取物濃度呈依賴關系。楊彥霞等[39]測定獨一味素A9種衍生物對胃癌細胞、食管癌細胞、黑色素瘤細胞的體外抗腫瘤活性，結果發現9種衍生物對三種腫瘤細胞均有毒性作用，且衍生物7毒性作用最強。馬成華等[40]研究發現獨一味乙醇提取物通過調節人黏液表皮樣癌MEC-1細胞的Bcl-Z、BaX、casepase-3蛋白的表達水平誘導細胞凋亡。

3.5 抗氧化作用

李思未等[41]采用Fenton法和鄰苯三酚百氧化法考察獨一味多糖抗氧化活性，結果表明獨一味多糖可清除-OH和O2-活性并呈劑量依賴性，對Fe3+等具有強的還原能力。溫健等[42]測定不同采收期獨一味各藥用部位的內源抗氧化酶類活性和脂質過氧化產物含量，結果發現獨一味不同藥用部位SOD酶活性高且穩定，H2O2清除酶類活性協同作用強。

4 獨一味制劑與臨床使用

4.1 獨一味制劑

獨一味制劑臨床應用以口服固體制劑為主，少數為外用制劑，如奇正消痛貼。目前上市供臨床使用的獨一味制劑有獨一味膠囊、獨一味片等，見圖1?？茖W技術的發展為新劑型的研制提供了新設備、新技術和新輔料，一些新制劑也相繼出現，如獨一味環烯醚萜苷散劑、獨一味凍干粉針劑、自微乳化軟膠囊等。新制劑研制與應用豐富了臨床使用的劑型種類，擴大了醫生和患者選擇性用藥的范圍，提高了臨床使用效果，推動獨一味新劑型的改造和新藥的研發。

圖1 獨一味制劑臨床應用分布圖

4.2 獨一味膠囊臨床應用

獨一味臨床研究有良好的止血、鎮痛消炎、抗菌和抗腫瘤作用，臨床應用范圍廣，治療效果顯著。獨一味膠囊是臨床常用藥之一，也是應用次數最多的獨一味制劑，最新收載于《中國藥典》（2020版）[1]，用于骨科疾病、婦科疾病、出血疾病和內科疾病的治療，其臨床應用概述如下。

4.2.1 骨科疾病

獨一味膠囊臨床治療四肢骨折損傷觀察發現，患者較中醫正骨手法復位法治療時間短，疼痛程度低，骨折愈合期短且生活質量高[43]。王曉鐘[44]對178例急性軟組織損傷患者治療組和對照組分別給予獨一味膠囊和虎力散膠囊，治療組軟組織疼痛腫脹消失時間顯著短于對照組，功能恢復正常。袁智等[45]采用獨一味膠囊治療急性腰扭傷效果觀察表明，服用獨一味膠囊組腰部疼痛癥狀、體征消失，腰部活動正常。汪洋[46]使用獨一味膠囊配合物理方法治療腰椎間盤突出癥取得滿意效果。

4.2.2 婦科疾病

張方慧等[47]對采取常規藥物流產的健康早孕婦女服用獨一味膠囊發現，較未服用的患者能有效減輕藥流后小腹的不適感，縮短陰道流血時間和陰道流血量。蔣文化[48]臨床觀察200例產后正常的產婦，服用獨一味膠囊的產婦和服用氨芐青霉素的產婦，前者產后出血量、產后體溫變化及子宮收縮整體效果顯著較好。路平和仝麗麗[49]臨床分析獨一味膠囊比米非司酮配伍米索前列醇治療陰道流血時間明顯縮短，陰道血流量也顯著減少。

4.2.3 內科疾病

獨一味膠囊治療內科疾病范圍廣。葉興龍[50]臨床觀察獨一味膠囊對膀胱痙攣的治療效果，對比強痛定片（鹽酸布桂嗪），使用獨一味膠囊的患者膀胱痙攣疼痛程度小，尿意緩解效果好，且無任何不良反應發生。朱宗杰等[51]利用獨一味膠囊治療肝硬化并上消化道出血臨床觀察發現，獨一味膠囊較云南白藥膠囊療效突出，不會出現心悸、腹痛等不良反應，安全性高，患者用藥依存性好。位志峰等[52]選取225例ⅢB型前列腺炎患者，治療組給予獨一味膠囊，對照組給予鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊，一個療程后比較治療前后及2組患者的疼痛癥狀和生活質量，治療組能顯著改善患者疼痛且生活質量高，未見嚴重不良反應。唐紹宏[53]對收治的83例消化性潰瘍致上消化道出血患者對照組口服去甲腎上腺素、靜點泮托拉唑，治療組在對照組基礎上口服獨一味膠囊，7 d后觀察患者是否出現再發嘔血，臨床結果表明，加服獨一味膠囊的患者再發嘔血概率顯著降低。

4.2.4 耳鼻喉科疾病

臨床研究表明，獨一味膠囊治療鼻腔內部出血和口腔疾病有突出療效。程堅[54]選取100例鼻腔內翻性乳頭瘤手術患者，觀察組術后服用凡士林紗條鼻腔填塞法進行止血處理，并口服獨一味膠囊，對照組患者每晚睡前服用去痛片，結果表明觀察組止血鎮痛作用均優于對照組。李隴等[55]臨床觀察67例鼻腔出血患者服用獨一味膠囊后的出血情況及耐受度發現，治療有效率達97%。楊兵等[56]臨床應用獨一味膠囊聯合地塞米松治療復發性口瘡，口服獨一味膠囊的患者潰瘍愈合時間，消腫時間和疼痛消失時間均短于對照組，且腫瘤壞死因子α、白細胞介素-8水平顯著降低。王敏娜等[57]對106例單純性牙齦炎患者治療組給予獨一味膠囊，對照組給予西帕依固齦液，觀察2組患者的療效及血液指標變化，治療組療效顯著，對血糖、膽固醇、C-反應蛋白等生化指標影響程度更大。

5 學術研究水平

根據對中國知網有關獨一味的學術研究可視化分析，我國近代學者對獨一味的研究從1980年開始持續至今，學術研究水平參差不齊。1980—1999年，獨一味文獻報道數量甚微，2000年開始，獨一味研究迎來指數增加，為了更直觀準確地反映國內學者對獨一味的研究力度和投入程度，本研究將從1990年開始，以各年份中國知網發表的論文篇數做作參考依據，以年份為橫坐標，發表的論文總數為縱坐標繪制折線圖，如圖2所示。

圖2 1980—2021年獨一味學術研究文獻發表量

5.1 學術成果

本研究為了更完整地了解國內關于獨一味的學術研究發展概況和各時間段研究水平，對獨一味從1990年至今的整體研究水平概述如下。

從1990—2000年，中國知網收載的文獻以獨一味的化學成分分析為主，有部分學者提出獨一味具有止血功效，并探討了其作用機理，也有學者陸續開展獨一味的臨床應用研究，關于獨一味其他藥理藥效、毒理作用和人工培育等專業性的學術研究基本為空白。

從2000—2010年，獨一味的研究熱度迅速上漲，報道的文獻涉及獨一味和獨一味制劑的止血活性研究、臨床應用療效經驗分享、基本化學成分再分析和藥理作用的研究，此外，對獨一味的提取工藝也略有報道。

從2011年至今，國內學者對獨一味研究領域廣泛化，逐步優化了化學成分測定方法，發現了許多新化合物，開展了獨一味有效成分單體化合物制備、藥理活性篩選及其機制等系列研究，嘗試誘導獨一味種子萌發和引種栽培，初步探索獨一味植物的資源分布和保護對策，同時也報道了相關急性毒性試驗成果。然而，根據文獻計量學分析，從2015年開始，獨一味的研究水平逐漸下降，研究領域偏向獨一味的有效成分活性篩選及其機制研究。

5.2 研究熱點

近20年來，獨一味的研究主要集中在化學成分分析和獨一味制劑的臨床應用。科學技術和實驗設備的不斷更新，獨一味的化學成分研究接近飽和，同時獨一味顯著的藥效擴大了其臨床應用范圍。獨一味的藥理作用研究范圍廣，但鮮有藥物作用機制研究，對臨床疾病有生理活性的有效部位研究不深，為獨一味新制劑和新工藝的研究產生障礙，此外，獨一味野生資源匱乏，人工栽培繁殖技術也將成為今后藏藥工作者研究開發的方向和熱點。

5.3 研究不足

課題組查閱文獻及應用文獻計量學分析發現，獨一味國內研究四十余載，物質基礎研究廣泛，臨床應用經驗豐富，藥理作用研究也取得了重大進展，全面深入總結其研究成果及科研水平，仍存在許多研究缺陷與不足：一是藥理作用研究涉及面廣，但作用機制不明確，活性部位不清楚，如文獻報道獨一味抗腫瘤作用顯著，且抗腫瘤活性物質基礎及作用機制未有報道；二是以往的臨床應用報道集中于臨床應用觀察后的經驗總結，在藥物在機體的藥代動力學特征和毒理學研究較低，且大量的藥理研究是針對獨一味特定的游離單體化合物或單味制劑進行，臨床應用大多是復方或中藥飲片，因此，目前的研究成果不能真實地反映臨床實際用藥時活性部位在人體內的藥代動力學特征；三是獨一味野生資源匱乏，人工引種培育面臨種子萌發率低、成活率低、繁殖迫切等困難，近幾年有關獨一味栽培繁殖研究略有報道，但沒有形成規范的人工種植培育體系，缺乏專業的人工培育繁殖技術支持?？傊?，要擴大獨一味臨床應用范圍，必須摸透獨一味活性成分及加大藥理藥效研究水平，才能提高獨一味的藥用價值，為獨一味的急性毒性實驗研究提供充分可靠的依據，實現獨一味藥材安全有效、可持續地發展利用。

6 討論

獨一味是高原地區特色藥用資源植物，系藏族習用藥材。獨一味化學成分復雜，藥理藥效顯著，藥用價值逐年增加，倍受藏藥科研工作者關注。目前獨一味藥材以野生資源為主，臨床使用量大，加之過度采挖及草地退化，獨一味的野生資源產量不斷銳減。已有研究表明，獨一味地上部分跟地下部分均存在大量的有效成分，查閱《中國藥典》（2005年版），獨一味藥用部位為全草，《中國藥典》（2010年版）以后獨一味藥用部位均為地上部分，有利于實現獨一味野生資源保護和確保獨一味野生資源產區生態惡化，促進獨一味野生資源可持續利用，緩解野生資源匱乏的瓶頸問題；同時也有效減少市場上獨一味偽品的發展，有利于維護市場穩定，促進產業和諧協調發展，使得獨一味藥材及制劑始終保持高質量，為需求者提供安全有效的藥物，促進社會經濟穩固發展。