精準(zhǔn)腹膜后淋巴化療在婦科惡性腫瘤治療中的應(yīng)用＊

王睿梅，駱秀花，毛 鵬，郭 煒

（甘肅省武威醫(yī)學(xué)科學(xué)院，甘肅 武威 733000）

婦科惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，尤其分期較晚的患者，目前徹底切除淋巴結(jié)是其手術(shù)治療的一個(gè)重要組成部分，但徹底切除淋巴結(jié)手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多，還影響患者的免疫功能。本研究以甘肅省武威醫(yī)學(xué)科學(xué)院收治的40例婦科惡性腫瘤患者為研究對(duì)象，旨在比較不同方案治療術(shù)后腹膜后淋巴結(jié)的臨床療效差異，以期尋找一種更好的腹膜后淋巴結(jié)治療方案，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集甘肅省武威醫(yī)學(xué)科學(xué)院2017年1月—2020年1月就診的婦科惡性腫瘤患者40例（表1）。入選標(biāo)準(zhǔn)：子宮頸癌選擇分期為Ia2—IIa期；卵巢癌選擇病理類型為上皮性癌；子宮內(nèi)膜癌選擇病理類型為子宮內(nèi)膜樣腺癌和漿液性癌，所有患者均經(jīng)手術(shù)病理確診，按國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）分期。治療前均行婦科檢查、B超及盆腔磁共振成像（MIR）計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)（CT）及腫瘤標(biāo)志物等檢查。簽署知情同意書。查心肺肝腎功等無(wú)明顯異常。

表1 病歷資料

子宮內(nèi)膜癌共16例，其中14例為子宮內(nèi)膜樣腺癌，2例為漿液性腺癌（II期）。中分化6例，高分化8例，Ia期12例，II期4例，年齡47～69歲，平均年齡56.87歲，8例合并高血壓，其中3例同時(shí)合并糖尿病。子宮內(nèi)膜患者中1例患者68歲，系子宮內(nèi)膜高級(jí)別漿液性腺癌II期合并宮頸鱗癌Ia1期，因合并高血壓、肺心病、右心功能不全及慢阻肺等，未行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，作為觀察對(duì)象。

子宮頸癌共20例（其中3例術(shù)前分期為IIa2期，且經(jīng)過(guò)1～3呈的新輔助化療，術(shù)后分期均為IIIc1期），鱗狀細(xì)胞癌18例，腺癌1例，腺鱗癌1例，Ib1期7例，Ib2期6例，IIa2期4例，IIIc1期3例。年齡38～63歲，平均年齡52.05歲。1例患者52歲，系殘端子宮頸腺磷癌（腺癌占90%，鱗癌占10%），術(shù)后因切口局部長(zhǎng)久（4月）無(wú)法愈合，作為觀察對(duì)象。

卵巢癌4例，均為上皮性癌中的高級(jí)別漿液性腺癌，Ic期2例，IIIc期2例，年齡29～52歲，平均年齡43.5歲。

將40例患者分為2組（患同一種類型癌、分期及年齡相近、同一病理類型的患者配對(duì)為觀察組及對(duì)照組)：觀察組采用保留淋巴功能的惡性腫瘤根治術(shù)（術(shù)中放置盆腔腹膜外化療管，術(shù)后采用精準(zhǔn)腹膜后淋巴化療）；對(duì)照組采用傳統(tǒng)的惡性腫瘤根治術(shù)（盆腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)）。所有患者均按規(guī)范行標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療（除淋巴結(jié)處理方式有別），2組患者在手術(shù)類型方面無(wú)差異，具有可比性（其中III期子宮頸癌患者病理類型有別且隨訪時(shí)間短）。

1.2 方法

觀察組術(shù)中探查淋巴結(jié)并取增大淋巴結(jié)活檢，同時(shí)適當(dāng)暴露并擴(kuò)大各組淋巴結(jié)所在區(qū)域空間，手術(shù)結(jié)束前分別在左右側(cè)后腹膜髂血管分叉處稍上方（約5 cm）放置化療管一根，并將開口端指向腹主動(dòng)脈側(cè)，左右各一根，將化療管周圍的腹膜后空間適當(dāng)擴(kuò)大以利藥液彌散，認(rèn)真細(xì)致地關(guān)閉后腹膜以防藥液外滲，將化療管固定于腹壁。同時(shí)盆腔內(nèi)放置橡膠引流管一根并固定于腹壁，以備引流和/或化療用。術(shù)后2～7 d內(nèi)視患者恢復(fù)情況隔日1次行盆腔腹膜后淋巴化療，具體操作：將順鉑（70～80 mg/m2）或卡波（AUC：4～5）總劑量均分為3～4等分（或根據(jù)腫瘤個(gè)體化治療基因檢測(cè)報(bào)告選擇氟尿嘧啶每次300～500 mg+5%葡萄糖40～60 mL，隔日1次，共3次），然后加入生理鹽水40～60 mL緩慢注入術(shù)中放置的盆腔腹膜外化療管后夾閉化療管（左右各半量），囑患者平臥休息1～2 h，間隔3周后重復(fù)，總療程同靜膜化療療程數(shù)。術(shù)后待病理結(jié)果回報(bào)后做如下處理：（1）對(duì)于分期較早的患者，若對(duì)照組患者只需隨診則相應(yīng)的觀察組患者行4～6次的盆腔腹膜后淋巴化療；若對(duì)照組患者需化療或放化療則相應(yīng)的觀察組患者行盆腔腹膜后淋巴化療+靜脈和/或盆腹腔化療。（2）對(duì)于分期較晚的患者，對(duì)照組行化療和/或放化療，觀察組行盆腔腹膜后淋巴化療+靜脈和/或盆腹腔化療。

1.3 觀察指標(biāo)

治療中觀察2組患者：術(shù)后盆腔淋巴液引流量、切口甲級(jí)愈合率、盆腔感染發(fā)生率、骨髓抑制及下肢淋巴水腫等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。全部治療結(jié)束后隨診并評(píng)價(jià)療效，觀察2組患者：癥狀體征、腫瘤標(biāo)志物變化、影像檢查提示的盆腹腔及腹膜后淋巴結(jié)情況、無(wú)瘤生存期、生活質(zhì)量及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有統(tǒng)計(jì)分析均在SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件上進(jìn)行，非正態(tài)分布資料用中位數(shù)M（范圍）表示，非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后療效對(duì)比

2組患者術(shù)后癥狀、體征及生活質(zhì)量明顯改善，無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，觀察組及對(duì)照組平均無(wú)瘤生存期分別為：21月、21.25月，見(jiàn)表2。

表2 療效對(duì)比

2.2 術(shù)后恢復(fù)情況及并發(fā)癥發(fā)生情況

2組患者術(shù)后切口甲級(jí)愈合率及盆腔感染發(fā)生率無(wú)明顯差異（P>0.05），余并發(fā)癥2組均有顯著差異（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 觀察組與對(duì)照組術(shù)后恢復(fù)情況及并發(fā)癥分析比較

2.3 2組患者無(wú)瘤生存分析

觀察組與對(duì)照組患者中位無(wú)瘤生存期（PFS）分別為：19月、23月，P=0.981>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 觀察組與對(duì)照組無(wú)瘤生存分析

3 討論

目前，婦科惡性腫瘤患者的手術(shù)治療，徹底切除淋巴結(jié)是其重要的一個(gè)組成部分。對(duì)于分期較早的患者要求系統(tǒng)切除腹膜后淋巴結(jié)行全面分期手術(shù)，以便預(yù)測(cè)預(yù)后，指導(dǎo)下一步治療，但其對(duì)改善預(yù)后的價(jià)值存在爭(zhēng)議[1]。對(duì)于分期較晚的患者要求行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和/或淋巴結(jié)活檢或僅切除腹膜后腫大的淋巴結(jié)[2]。由于淋巴轉(zhuǎn)移早期診斷困難，手術(shù)中探查也難以確定淋巴是否轉(zhuǎn)移。而由隱匿性淋巴系轉(zhuǎn)移而造成治療失敗的問(wèn)題，越來(lái)越引起人們的關(guān)注[3]。影像檢查判斷淋巴轉(zhuǎn)移的敏感性：CT僅為43%，MRI為60%，正電子發(fā)射體層攝像術(shù)（PET-CT）為85.7%[4]，但是各種影像學(xué)檢查對(duì)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷價(jià)值有限，且各有利弊[5]，不能準(zhǔn)確指導(dǎo)對(duì)淋巴結(jié)的治療。因?yàn)椴荒軠?zhǔn)確了解淋巴是否轉(zhuǎn)移，所以淋巴處理仍然處于盲目、大量過(guò)治的階段。另外，淋巴結(jié)清掃術(shù)存在血管損傷、淋巴囊腫、下肢水腫、傷口愈合延遲等并發(fā)癥[6]。其中淋巴回流障礙導(dǎo)致的下肢淋巴水腫影響患者的生活質(zhì)量[7]，尤其術(shù)后配合放化療的患者更明顯。術(shù)中出血和損傷更會(huì)降低機(jī)體的免疫功能。對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者采用放射治療和/或化療均療效欠佳[8-9]。放療對(duì)淋巴鄰近器官和組織造成不可避免的放射性損傷，此種損傷是不可逆的并使免疫力下降。據(jù)相關(guān)研究，腫瘤的發(fā)生和免疫力下降密切相關(guān)，而淋巴系統(tǒng)是人體免疫功能的重要組成部分[10]。早期研究表明，淋巴結(jié)對(duì)腫瘤的播散起到屏障作用，因此腫瘤患者在治療過(guò)程中保護(hù)自身的免疫功能十分重要。有學(xué)者觀察到經(jīng)腹腔注入抗癌藥物能引起腹膜后淋巴結(jié)不同程度的變性壞死，但全身化療或腹腔化療到達(dá)淋巴結(jié)的藥物劑量很少，對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌作用很小[11-14]，相關(guān)研究[15-19]已證實(shí)腹膜后化療各組淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)內(nèi)藥物含量濃度大于全身或腹腔用藥的10～100倍，且能維持較長(zhǎng)時(shí)間的淋巴結(jié)內(nèi)高濃度，對(duì)淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移癌的作用明顯，尤其是腹膜后反復(fù)給藥比單次給藥淋巴結(jié)內(nèi)藥物濃度更高（20～110倍），更有利于殺滅淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。但對(duì)于淋巴結(jié)沒(méi)有轉(zhuǎn)移的病例，化療不帶來(lái)傷害，可使淋巴細(xì)胞增生，提高免疫功能。藥物分布范圍內(nèi)的組織器官和組織結(jié)構(gòu)無(wú)明顯變性及壞死，腹膜后化療是安全的。腹膜后給藥藥物在血液中濃度極低且清除率快，呈現(xiàn)高效低毒，全身毒副反應(yīng)少，這對(duì)于分期較早術(shù)后只需要行腹膜后淋巴化療的觀察組患者尤其明顯。

本研究在常規(guī)手術(shù)治療基礎(chǔ)上采用保留淋巴功能的惡性腫瘤根治術(shù)，結(jié)果顯示，2組患者癥狀體征明顯改善，術(shù)前升高的腫瘤標(biāo)志物治療結(jié)束后均降至正常，治療結(jié)束后復(fù)查全腹部MR及胸部CT，均未見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶及腫大的淋巴結(jié)。因?qū)φ战M患者術(shù)后并發(fā)癥較多，其近期生活質(zhì)量較觀察組略有所下降，但遠(yuǎn)期生活質(zhì)量除發(fā)生下肢淋巴水腫的患者外，2組患者均明顯改善。對(duì)照組發(fā)生下肢淋巴水腫的患者因下肢中-重度水腫達(dá)2～3 a之久，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。對(duì)照組患者因術(shù)后并發(fā)癥，觀察組患者因術(shù)后行后腹膜灌注化療，故2組患者住院天數(shù)無(wú)明顯差異。觀察組與對(duì)照組患者中位無(wú)瘤生存期（PFS）分別為：19月、23月，（P=0.981>0.05）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示對(duì)于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的婦科惡性腫瘤患者的治療，采用腹膜后途徑重復(fù)給藥化療的療效，與盆腹腔淋巴結(jié)徹底清掃術(shù)接近，術(shù)后并發(fā)癥明顯減少，生活質(zhì)量明顯改善。鑒于腹膜后化療對(duì)淋巴結(jié)沒(méi)有轉(zhuǎn)移的病例不會(huì)帶來(lái)傷害，因此對(duì)于早期、低危患者選擇性切除腫大、可疑的淋巴結(jié)后置管行后腹膜淋巴化療，不失為一種安全有效的治療方案。但對(duì)于中晚期、中高危患者，能否徹底的用后腹膜化療代替徹底地淋巴結(jié)清掃術(shù)，由于病例數(shù)少，觀察時(shí)間短，還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

綜上可知，采用腹膜后置管反復(fù)給藥淋巴化療的方法療效與盆腹腔淋巴結(jié)徹底清掃術(shù)接近，并發(fā)癥少，尤其適用于因技術(shù)所限無(wú)法進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)的基層醫(yī)院或無(wú)法耐受較大手術(shù)的合并癥患者，值得臨床借鑒并進(jìn)一步研究驗(yàn)證。