點擊化學：離經叛道，但好用

朱秋雨

“猜對了！”10月4日，當諾貝爾官方宣布三位化學家獲獎時，我給朋友發了一張此前預測得獎者的聊天截圖。

這不是想自我炫耀。2022年諾貝爾自然科學獎“化學獎”甩掉了此前偏愛冷門研究的氣質，讓普通人也有了一把參與感。

熱門候選人最終加冕。

斯坦福大學女科學家卡羅琳·貝爾托西（Carolyn R. Bertozzi）因生物正交化學領域的開拓性成就獲獎。美國Scripps研究所教授卡爾·巴里·夏普利斯（K. Barry Sharpless）、丹麥哥本哈根大學教授摩頓·梅爾達爾（Morten Meldal）因開創“點擊化學”領域而得獎。

有趣的是，公布結果1小時前，諾獎官方賬號也決意自我暴露一番。它轉發了一張居里夫人身著法式桔梗裙的照片。配文是“1911年，居里夫人斬獲諾貝爾化學獎時，她成為史上第一位兩次獲諾貝爾獎的人”。

1小時后的結果印證了諾獎的提前“漏題”。81歲的夏普利斯成為有史以來第五位“梅開二度”斬獲諾獎的科學家。卡羅琳·貝爾托西則是第八位女性諾貝爾化學獎得主。無疑，這兩位都是諾獎得主中的少數派。

官方為此給出頒獎理由：“2022年諾貝爾化學獎是要尋找全新的化學理想，讓簡單性和功能性占主導地位。”讓化學走向功能主義，成為諾獎今年選擇的風向標。

這是一屆非常落地的諾貝爾化學獎。

點擊化學，是利用巧妙的化學反應，將兩個小型分子組合在一起，就像拼接樂高玩具時找到“咔—嚓”的接口，以意想不到的簡單方式人為地合成復雜分子。

生物正交化學，運用與點擊化學相似的思路，描繪的也是連接的藝術。不同的是，作用對象是有機的細胞。

本篇無意贅述獲獎科學家成就的偉大。比起科研的成果，“天才”科學家們如何在成長路徑上認識到自己的天賦并一路向前，這一點更讓人好奇。

這一屆諾獎化學得主，個性都帶著一點“怪”。顯然，科學界需要“怪人”。

怪老頭、漁夫與安全帶

周圍人評價巴里·夏普利斯，說他脾性有點古怪。他經常說不出完整的句子，思維也很跳躍，經常提出非傳統的想法。

他的一只眼睛很早就失明了。原因是在一次實驗時沒戴護目鏡。爆炸的試管玻璃割傷了他的眼角膜。“幸虧還有一只眼睛，視力保存完好。”他在1992年的札記中寫道。

與兩屆諾貝爾獎得主形象反差更大的是，夏普利斯從小到大的夢想都與化學無關。比起在學校拿A，他更喜歡與叔叔到河里捕魚。

1960年，醫學預科生夏普利斯在美國達特茅斯大學，選修了熱愛的有機化學課。但他放假期間從未留在學校做實驗，甚至還在物理考試中掛了科。他說：“我更愛釣魚。”

大學畢業之際，夏普利斯打算繼續進修醫學。但化學教授湯姆·斯賓塞勸他“試著讀一年化學”，并幫他聯系了斯坦福大學的教授。他的研究生生涯就此開始。夏普利斯回憶道：“我甚至都沒有申請化學方向的研究生，就被斯坦福錄取了。本來我都以為自己要回新澤西當個漁夫了。”

這期間，他還遇上了一生摯愛，女孩揚·杜塞爾。后來，夏普利斯自傳、對外公開的札記，很多都是妻子的代筆。

千禧年間，夏普利斯開始走向學術巔峰。2001年，他因手性催化氧化反應方面的貢獻榮獲諾貝爾化學獎，又在當年提出了人生至今為止最重要的理論。

他的想法十分具有顛覆性，就像當年去釣魚而不是刷題般“離經叛道”。他認為，化學家們是時候停止模仿自然分子了，而應當創造新的理想—人為合成復雜的分子結構。

在2001年發表的學術文章中，夏普利斯寫道，在自然界，無論是核酸、蛋白質、還是多糖，都是由小型分子通過碳-雜原子鍵拼接起來的，而這些小型分子的總數量僅在35個左右。

夏普利斯回憶，當第一次與外人談論點擊化學時，化學家們對此很反感。“他們認為‘這太簡單了，就像是對他們此前工作的一種侮辱。”

如果可以模仿自然界的法則，將各種小型分子拼接起來，人類不就可以快速合成有用分子？

在此基礎上，夏普利斯提倡運用碳-雜原子鍵，而非有機化學領域長期偏愛的碳-碳原子鍵，使分子結合在一起。

他將這個過程命名為“點擊化學”。

夏普利斯回憶，當第一次與外人談論點擊化學時，化學家們對此很反感。“他們認為‘這太簡單了，就像是對他們此前工作的一種侮辱。”

曾在夏普利斯實驗室就讀博士后，任教于哈佛大學的埃里克·雅各布森回憶，理念剛提出時，夏普利斯剛拿第一個諾獎。但他當時熱衷于對外介紹點擊化學。“我記得觀眾們只是互相看著對方，認為他已經失去了理智。”

雅各布森總結，點擊化學超出了傳統化學家的思考模式。“化學家們一般會思考，‘嗯，這是我想制造的分子，而不是尋求將事物連接起來的方式。”

有趣的是，“點擊化學”這一學術名詞，由化學家的妻子杜塞爾命名。期刊編輯出身的杜塞爾，引用了一個美國俗語“click it or ticket”（不系安全帶就吃罰單），將丈夫的發現取名為“點擊化學”（click chemistry）。

類似扣安全帶（click）的碳-雜原子鍵扣搭，讓小型分子之間的拼接像系安全帶一樣簡單高效。

女性、搖滾樂

夏普利斯的成果與本屆女性諾獎得主卡羅琳·貝爾托西沒有太多交集。甚至在諾獎發布會上，在場記者提出了疑問：“所以說，點擊化學與生物正交化學是兩個不同的分支，只是它們都屬于合成分子的范疇？”

對方回答：“沒錯。”

但兩位“少數派”諾獎得主有相似的成長路徑。與夏普利斯一樣，卡羅琳·貝爾托西讀大學本科時，還不知道自己要選擇什么。她出生在高知家庭，父親是麻省理工學院物理學教授。家里有三個孩子，都是女孩。

化學系90%都是男性，因此實驗室的管理被“有毒的、大男子主義的氣質籠罩”。在本科期間，她多次申請加入不同的有機化學實驗室，屢次被拒。

在父親的教導下，女孩們對于夢想有了統一的認知。那就是成為核物理學家。

但當人生進行下去，每個女性都“走偏了”。

貝爾托西的“歪路”首先出現在她上高中時。因玩搖滾音樂獲得幾個獎項后，她收到了幾個大學的音樂專業邀請。她還因為足球踢得好獲得哈佛大學的體育獎學金。但興許忌憚于家庭的教育，她覺得自己“總要以科學為中心”，最終選擇就讀生物系。

轉機出現在大二上的有機化學課。她發現了心之所愛，主動轉到化學系。

但這是她女性身份對人生產生阻礙的開始。

她在受訪時回憶，化學系90%都是男性，因此實驗室的管理被“有毒的、大男子主義的氣質籠罩”。在本科期間，她多次申請加入不同的有機化學實驗室，屢次被拒。

“我顯然對有機化學有天然的親和力，但在本科時，我很難找到一個可以工作的實驗室。我沒能如愿將理論學習運用到實驗室中。這時我第一次意識到，女性會被非正式的方式阻擋在科學的一些領域之外。”

貝爾托西堅持了下來。她先在生物化學實驗室找到了一份工作，又去了物理化學實驗室。上世紀80年代，在加州大學舊金山分校就讀博士后的貝爾托西，找到了想用一生探索的命題。

那時，細胞外的聚糖是熱門的學術話題。人們將這一成分比喻成花生巧克力外包裹的糖衣，認為其對人類細胞起保護作用。

這一領域還與癌癥研究密切相關。一個顯著的發現是，癌癥細胞的糖蛋白表現與正常細胞不同。

這是學術圈都知道的已知結論。但貝爾托西決定攀登一座科學界公認的很難跨越的高峰：到底什么導致了癌癥細胞與普通細胞表層糖類表現不同？

要想知道答案，看清楚、可視化細胞外的糖類，是當務之急。

與蛋白質或核酸不同，科學界還沒有針對糖類的成像技術。“這些工具是如此原始，沒有辦法對細胞、生物體或組織進行測量。一定還有更好的方法。”貝爾托西心想。

她在1990年代末提出了代謝標記方法—通過制造糖的細胞飲食中的代謝前體，將探針標簽插入糖中，來追蹤糖類。為了不對細胞本身產生破壞，貝爾托西拋棄了傳統的熒光蛋白標記法，最后采用了與“點擊化學”類似的思路。

“探針本身不能直接插入，它們太大，而且細胞的酶會破壞它們。但我們可以在糖上放一個化學手柄，然后再添加探針。”她曾這樣闡述自己的思路。簡而言之，這也是一種關于連接的藝術。

她的奇思妙想在一次次實驗中實現。

2005年，貝爾托西在論文中詳細描述了被她稱為“生物正交化學”的新型反應。即，在生物體內發生化學反應，但不與任何本地生物過程相互作用。

有了這樣的創造，聚糖被人類可視化得一清二楚。她發現，細胞表層的糖類，遠比此前認為的“糖衣巧克力”復雜。

糖蛋白不是緊緊包裹著細胞。相反，貝爾托西形容，糖蛋白的活動，就像長在土地上的樹林或灌木，經常會像植物般“隨風搖擺、隨波而動”。

除草機、功能主義

回到2022年的諾貝爾化學獎。

三個獲獎人，隸屬于兩個獨立的分支。但頒獎人強調兩者的共同氣質：簡單、直接，在現實有廣泛的應用。“有時簡單的答案是最好的。”諾獎組委會評價道。

三個獲獎人，隸屬于兩個獨立的分支。但頒獎人強調兩者的共同氣質：簡單、直接，在現實有廣泛的應用。“有時簡單的答案是最好的。”諾獎組委會評價道。

“我們的化學已進入功能主義時代。”與傳統的大科學時代不同，功能主義時代強調實用性，知識與科學生產不斷向應用層面靠近，后者也反作用于科學研究。這樣的趨勢，在近年諾貝爾科學獎的頒發思路中可見一斑。

巴里·夏普利斯和摩頓·梅爾達爾在“點擊化學”領域的獨立發現，給了合成分子廣泛應用前景，促進了材料化學、化學生物學、藥物化學、超分子化學等多個領域的騰飛。

但別忘了，實現這一偉大進步的關鍵，是兩人確保了該反應能夠在氧氣，以及廉價且環保的溶劑—水中發生，避免了以往合成分子的高昂成本。

貝爾托西則將自己的生物正交化學反應與癌癥研究結合起來。她為此離開待了20年的加州大學，2015年前往有醫學院的斯坦福大學。成功可視化聚糖在細胞表層的活動后，她在理解聚糖與癌癥的關系上取得了突破。

她發現，癌癥細胞周圍含有大量唾液酸，這種細胞表層糖類有極大的迷惑作用，讓負責吞噬癌細胞的免疫細胞進入休眠狀態，從而使癌細胞在人體內大量復制、蔓延。

“這些唾液酸就像草。”貝爾托西形容，她當前著力的新型癌癥療法，就像“除草機”一樣，要把癌癥細胞表層的“草”全都割掉，讓免疫細胞恢復識別癌細胞的能力。

為此，她先后成立了10間公司，推進這一研究的新藥應用。目前，該免疫療法已進入晚期癌癥患者的臨床一期試用。

最后，將時間回溯到2001年。

那時，夏普利斯在瑞典發表第一次諾貝爾化學獎獲獎感言。他談到了自己的童年。

他記得很清楚，除了被教導做事要優雅、聰明以外，追求“有用”是學校教給他的一大法則。如今，夏普利斯用最實用和功能主義的方式，與21世紀的科學界一起，定義了新時代的化學。