腫瘤疫苗加入“抗癌大軍”

姚遠

面對“癌癥”這一眾病之王，免疫學家們懷有一個宏偉的圖景：未來20年，通過免疫治療的進步，將腫瘤變成和高血壓、糖尿病一樣的“慢性病”。

過去十年，免疫療法的出現讓癌癥治療迎來一次飛躍。

2018年諾貝爾生理學或醫學獎就頒給了發現此種療法的兩位免疫學家。他們通過激發人體免疫系統的內在能力去攻擊腫瘤細胞，讓人類擁有了一件對抗癌癥的新武器。

傳聞中上百萬一針的“抗癌神藥”CAR-T細胞治療，就是免疫療法中的一員猛將。

一項多中心全球二期臨床試驗結果顯示，急性B淋巴細胞白血病的兒童和青年患者，在接受CD19 CAR-T的注射后，60%得到了“完全緩解”，這意味著，腫瘤細胞在人體內完全消失了。盡管43%至 55%的完全緩解者會在1年內復發—這可能與抗原的缺失或突變以及CAR-T在體內持續時間短有關，但CAR-T細胞治療的出現，仍然給予了血液腫瘤患者們治愈絕癥的強有力的希望。

放眼未來十年，將在癌癥治療戰場上扮演重要角色的，除了目前已有的被FDA和國家藥監局批準用于臨床的腫瘤靶向藥物，也許會是同樣與人體免疫有關的腫瘤疫苗。

而腫瘤疫苗研發者所懷有的愿景，比細胞免疫研究者更“激進”。

楊海濤教授此前在美國加州大學圣迭戈分校醫學院從事自身免疫病和腫瘤的分子遺傳學研究，回國后，創立瑞羿奧納生物醫藥有限公司，專注于腫瘤mRNA疫苗和藥物的研發工作。楊海濤告訴南風窗，他們希望通過腫瘤疫苗產品，用十年左右控制甚至消滅幾種癌癥。

腫瘤疫苗的研發已持續30年，至今通過全部臨床試驗上市者寥寥。但近期，研究者們站在過去30年無數次失敗壘成的高臺上，瞥見了高墻另一側的景色。

楊海濤說：“腫瘤疫苗技術，到了起飛的節點了。”

免疫炮彈

要弄清腫瘤疫苗的作用原理，得從腫瘤與人體免疫系統的復雜關系說起。

癌癥是一種病理性增生疾病。某些負責調控細胞生長的必需基因的突變，讓個別正常細胞失去控制，開始無限地分裂，形成腫塊，侵犯、破壞機體器官和組織。

科學家認為，多數人每天都會產生癌細胞，而這些個別的癌細胞不會形成腫瘤，被我們的免疫系統及時清除了。

這就像一場精彩的偵察與反偵察行動—在與免疫系統斗智斗勇的過程中，一些腫瘤細胞總結斗爭經驗，學會偽裝，減少或改變自身所表達的抗原，讓自己看起來像正常細胞，騙過免疫系統形成免疫逃逸現象。

甚至，腫瘤細胞會逐漸馴化一些免疫細胞和免疫分子成為自己的“幫兇”，讓腫瘤靶向藥物失去作用，形成耐藥性，從而構建起腫瘤細胞無限生長的優勢。

人們應對癌癥的經驗遠不如應對急性傳染病那樣豐富而悠久。很長一段時間，癌癥領域的研究是停滯不前的。

直至1890年代，約翰斯·霍普金斯大學的霍爾斯特德醫生率先采用“根治性乳房切除術”來治療乳腺單發惡性腫瘤，拉開了抗癌戰爭的序幕。

時至今日，人們對抗癌癥的傳統療法只有三種：手術、化療和放療。外科手術直接切除病灶，化療和放療則分別通過化學與物理方式對癌細胞造成損傷，令其死亡。

過去近100年里，癌癥療法在延長患者生命的同時，讓他們深陷痛苦。

化學藥物和物理射線是一把雙刃劍，由于它們無差別地傷害癌細胞與正常細胞，治療將伴隨強烈的副作用，惡心、嘔吐、疼痛。有時，治療的副作用會成為比癌癥更可怕的噩夢，是在以降低生活質量為代價來延長壽命。

有醫者如此形容癌癥治療的原理：“在殺死病人之前，先殺死腫瘤。”

直至近十年，免疫療法的登場，揭開了一種全新的治療策略。腫瘤發展的先決條件之一是欺騙和抑制人體的免疫功能，讓其不將腫瘤細胞視作攻擊對象。

當科學家們發現這一原理后，自然而然地開始思索：那么，有沒有什么方法喚醒患者自身的免疫細胞呢？

多數人每天都會產生癌細胞，而這些個別的癌細胞不會形成腫瘤，被我們的免疫系統及時清除了。

于是，細胞免疫療法和腫瘤疫苗療法應運而生。

從功能上，腫瘤疫苗分為治療性和預防性兩種。

預防性腫瘤疫苗旨在將癌變掐死在搖籃里。比如，預防宮頸癌的人乳頭瘤（HPV）疫苗和預防肝癌的乙型肝炎疫苗，已被批準進入市場廣泛使用，且取得了良好成效。

而治療性腫瘤疫苗的作用原理是，讓患者的免疫細胞學會如何分辨腫瘤細胞，然后像導彈一樣自主跟蹤和精準攻擊它們。

這種疫苗將有力地引導免疫細胞殺傷和消滅癌細胞，能有效避免靶向藥物的耐藥性問題，且相對傳統療法給人體帶來的負擔更小、療效更持久。目前，已經有20余種基于病毒載體AAV、重組蛋白和信使RNA技術的腫瘤疫苗進入臨床一期或二期試驗。

楊海濤向南風窗描述腫瘤疫苗未來將通往的圖景：在癌基因大數據和人工智能的加持下，通過下一代基因測序技術，算法將預測出一個人會在何時患上何種癌癥，然后，醫療科技人員利用基因編輯技術為其定制個性化腫瘤疫苗，讓疫苗將可能突變的基因信息傳遞給人體的免疫系統，從而預防癌癥的發生。

此類疫苗處于臨床前研究階段，距離進入實驗，尚且還有一段路要走。

如果一切沿著如此樂觀的方向發展，似乎在可以預見的將來，癌癥將像天花、結核病一樣，成為一種過去完成時的疾病。

瞄 準

然而，現實總歸是坎坷的。

早在2010年，美國食藥監局（FDA）就批準過一款前列腺癌治療性疫苗Provenge。這是一款以患者自體樹突狀細胞為基礎的腫瘤疫苗，針對轉移性激素抵抗型前列腺癌。只是，這款腫瘤疫苗沒有帶來人們所盼望的成效—臨床試驗結果顯示，它僅將前列腺癌患者的總體生存期延長了4.1個月。何況，這款疫苗定價9.3萬美元，令常人望而卻步。Provenge最終潦草地淡出了市場，其研發公司也以破產告終。

Provenge后，還沒有一款治療性腫瘤疫苗被FDA批準上市。

是什么牽絆住了腫瘤疫苗向前的步伐？

設計疫苗的關鍵，是找到適合的抗原信息。瓶頸就在于，腫瘤細胞的抗原信息，太難找了。

早期，研發人員只能在腫瘤細胞上找到一些腫瘤相關抗原（TAA）。與理論上、理想中的抗原信息不同，TAA不是腫瘤細胞所特有的，它在其他一些人體健康組織上同樣存在。

一些基于TAA研發出來的治療性腫瘤疫苗取得了驚人成效。比如Greenwich生命科學公司正在研發的一款GP2疫苗，據2020年圣安東尼奧乳腺癌會議上公布的二期臨床數據，接受該疫苗治療的HER2/neu3陽性乳腺癌患者，五年無病生存率達到了100%。

但更多的TAA疫苗研究，折戟于半途。

畢竟，TAA同樣存在于健康細胞：人體免疫系統要么已經將其加入“白名單”，不會發起激烈攻擊；要么，免疫系統會將存在TAA的健康細胞也納入攻擊范圍，引發一場免疫毒性風暴。

理想的腫瘤抗原應該僅被癌細胞所表達。它應該是腫瘤細胞與正常細胞的標志性區別，是免疫導彈所瞄定的精確的打擊目標。

1988年，科學家在小鼠腫瘤模型上發現了這種理想的打擊目標，這就是“腫瘤新生抗原”。然而，由于腫瘤細胞突變位點和類型的隨機性，每一個個體和每一種腫瘤突變產生的新抗原，幾乎都是獨一無二的。不同腫瘤個體出現相同腫瘤新抗原的概率不到0.005%。如何準確、快速地鑒定出每個腫瘤個體的特異性新抗原特征，又成為科研人員面前的一道坎兒。

邁過這道坎兒，需要不同學科的通力協作。

楊海濤說，腫瘤疫苗的希望，是多領域的綜合性突破所取得的。

“一是免疫學對免疫逃逸和免疫屏蔽理論的建立；二是高通量基因組測序技術的發展，現在只需要一天就能將一個人的基因組信息測序出來；三是人工智能的成熟，算法能可靠地去分析、模擬和預測基因突變的位點和類型。”他說，“幾個技術成熟了，聚在一起，就讓腫瘤疫苗成為可能了。”

“信使”

個別腫瘤疫苗在臨床試驗上取得了一定的成效，比如上述針對陽性乳腺癌的GP2疫苗，已是全球無數患者翹首以盼的良藥。

但其他多數投入試驗的治療性腫瘤疫苗，總體臨床有效性“不超過25%”。

楊海濤認為，制約疫苗發揮重要原因有三：一是腫瘤相關抗原的特異性不夠，沒有完全調動免疫細胞系統對腫瘤的殺傷作用；二是腫瘤的個體差異性顯著，在腫瘤疫苗的設計中，需要把 TAA及TSA與每個人獨特的新抗原結合起來，充分調動體內的免疫系統來殺傷腫瘤細胞；三是腫瘤微環境和腫瘤介導的免疫逃逸和免疫抵抗，導致腫瘤疫苗無法完全發揮作用。

解決這些制約因素的關鍵，楊海濤覺得，也許就藏在信使RNA（mRNA）疫苗技術里。

而解決這些制約因素的關鍵，楊海濤覺得，也許就藏在信使RNA（mRNA）疫苗技術里。

mRNA疫苗首次通過審批，是拜恩泰科（BioNTech）/輝瑞公司和美國莫德納兩家開發的新冠疫苗。從研發至上市，這款疫苗只花費了不到一年的時間，在人類疫苗研發史上堪稱奇跡。

其實，被應用于新冠以前，mRNA技術已經緩慢地發展了20余年。在研究者的最初設想里，mRNA技術是為了腫瘤疫苗而搭建的，但直至新冠疫情將其推向幕前，沒有任何一款mRNA腫瘤疫苗通過三期臨床試驗。

同樣是mRNA技術，為什么腫瘤疫苗數年研究無果，偏偏在新冠疫苗的應用節點上被推向了成功？

楊海濤告訴南風窗，這與兩種疫苗的臨床試驗規模有關。

一般而言，癌癥治療的試驗規模只有幾十人至幾百人，樣本數不夠大，對安全和實用效果的評估也就不夠科學和精準。“在全世界找3萬個相同病情、相同年齡、相同生活和飲食習慣的癌癥病人，難度和開銷多大？但新冠疫苗目的是預防，臨床試驗對象的選拔條件更寬松，三期臨床試驗能輕易擴展至3萬人。”

腫瘤疫苗為新冠疫苗搭建起技術基礎，而新冠疫苗的應用，加速驗證了mRNA技術路徑的安全性和實用性，為往后腫瘤疫苗的研發掃清障礙，二者“互相成就”。

據不完全統計，全球有約1000種腫瘤疫苗處于研發階段，數百家生物制藥公司投身其中。楊海濤預計，再過5年左右，其中數款腫瘤疫苗將通過三期臨床試驗，被批準上市。到時，腫瘤疫苗會成為腫瘤療法的焦點所在，也會成為一些患者戰勝病魔的希望。

癌癥正在成為人類不可避免的新常態。對于1/4甚至1/2的人來說，罹患上這種疾病，只是或早或晚的問題。

《癌癥傳》的作者認為，抗癌與戰爭有不少共通之處，“優勝劣汰、連綿不絕、毀譽參半、絕處逢生，且不可避免地會出現傷害、罪孽、遺忘以及死亡”。人類幾乎從未扭轉過這場戰爭的局勢。

距離勝利還有一段艱難的路程要走，但人們從未放棄過抗爭。