影像組學在宮頸癌中的研究進展△

韋玲春，陳紹俊

廣西醫科大學第四附屬醫院腫瘤科，廣西 柳州 545005

宮頸癌是全球女性第四大常見惡性腫瘤，病死率居女性惡性腫瘤第四位[1]。每年新增宮頸癌病例超50萬例，病死30萬例，且發病者呈年輕化趨勢[2]，不同患者的預后差異巨大。影像組學是一個新興的研究領域，于2012年由Lambin等[3]首次提出。目前腫瘤病灶CT、MRI、正電子發射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT的影像學特征（病灶形態或功能變化）與基因、蛋白質或分子的改變密切相關，基因、蛋白質模式等微觀層面的改變可能體現在宏觀影像圖像上。影像組學指從影像檢查資料中高通量地提取影像特征，將視覺影像信息轉化為深層次的特征來進行量化分析，并將結果用于臨床診斷的決策支持[4]。影像組學對腫瘤影像特征的量化分析是由腫瘤表型及其微環境所決定，以大小、密度、輪廓、體積、紋理等為基礎，與腫瘤病灶的特征、療效和預后評估等建立定量關系，與傳統影像學相比，影像組學能更客觀性、全面地分析疾病信息，對宮頸癌的診斷、治療選擇及預后評估等發揮潛在的推動作用。本文對影像組學的工作流程及在宮頸癌中的應用進展進行綜述。

1 影像組學工作流程

影像組學工作流程包括以下步驟[5]：①圖像采集，以獲取高質量標準化圖像；②圖像分割，以選定感興趣區（region of interest，ROI），分割圖像；③特征提取，以提取和量化特征數據；④模型建立，建立數據庫及預測結果。

1.1 圖像采集

圖像采集是進行影像組學研究的第一步，圖像可來源于患者診療過程中進行的CT、MRI、PET等檢查，獲取高質量、標準化的醫學圖像對后續工作尤為重要。不同設備、掃描參數、重建算法等差異均會影響特征提取的結果，導致影像特征結果不穩定[6]，因此入組數據優先使用相同或相似的掃描設備、掃描參數及重建方式，以保證參數的一致性。在最終構建的影像學模型中，也需要綜合考量圖像采集及重建因素對結果穩定性及可靠性的影響。

1.2 圖像分割

圖像分割是在采集到的圖像中勾畫出需要重點研究的區域，即ROI，主要指腫瘤等病灶區域的勾畫，后續的特征提取和分析很大程度上基于ROI內的灰度信息。常見的分割方法包括手動分割、計算機自動及半自動分割。目前大部分影像組學研究仍采用手動分割，而手動分割耗時耗力，且易受影像專家等主觀經驗的影響[7]。影像組學分析以大量數據為基礎，理想的ROI勾畫應具有高效、準確及較好的重現性等特點，計算機輔助勾畫和自動勾畫技術是未來發展的趨勢[8]。

1.3 特征提取

特征提取是將病變內部影像學特征轉化為定量數據特征。從大量的ROI圖像信息中篩選出有用的信息，將所選特征降維后得出有真正意義的特征，降維的目的是降低圖像描述子集的數量并提高計算效率。影像組學特征主要包括兩類，第一類為外形特征，用于描述腫瘤病灶大小、輪廓、血管分布等情況；第二類為不可視特征，用于定量分析腫瘤的異質性，如直方圖、紋理、空間幾何特征等。常用的特征提取方法有LASSO篩選、最大相關-最小冗余（minimal redundancy maximal relevance，MRMR）、主成分分析法（principal component analysis，PCA）等[9]。

1.4 模型建立

模型建立是將篩選出的影像學特征根據具體研究目的建立不同的數學模型并加以驗證。有研究比較了不同模型構建的方法發現，隨機森林分類法具有較高的預后性能[10]，常用的機器學習分類方法還有鄰近算法、支持向量機、XGboost算法、決策樹等[11]。模型建立后，最后要驗證模型的穩定性和可重復性，包括內部驗證與外部獨立隊列數據驗證。為評估模型潛在的臨床應用價值，可前瞻性收集獨立隊列數據進行驗證。

2 影像組學在宮頸癌中的應用

目前宮頸癌的診斷及療效評估多依賴傳統的影像學檢查，如CT、MRI、PET/CT等，但均難以觀察到腫瘤內部的異質性及量化特征指標，存在一定的局限性，影像組學的出現彌補了傳統影像檢查的缺陷[12]。2013年，Yang等[13]首次研究了同步放化療宮頸癌患者腫瘤內18F-氟代脫氧葡萄糖（18Ffluorodeoxyglucose，18F-FDG）積累的異質性，結果發現，完全緩解患者與部分緩解/無反應患者之間18F-FDG分布和代謝存在顯著差異。目前，越來越多的研究對宮頸癌的診斷、組織學分級、臨床分期及療效進行評估。

2.1 宮頸癌診斷及病理類型、組織學分級評估

宮頸癌的病理類型、組織學分級等因素是決定治療方案的重要依據。與其他腫瘤相同，病理學檢查仍是診斷宮頸癌的金標準，病理學檢查對腫瘤良惡性的判定、病理類型鑒別等具有不可替代的作用。惡性腫瘤的病理生理學異質性與影像學紋理有一定的相關性，影像組學也在研究如何能為腫瘤的診斷提供線索。Guan等[14]建立了基于全病變表觀彌散系數（apparent diffusion coeffecient，ADC）的宮頸癌熵相關參數，評估病變與鄰近正常宮頸組織的異質性，結果顯示，鑒別宮頸癌及正常宮頸組織時，所有二階熵的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under the curve，AUC）均大于一階熵，對區分腫瘤組織及正常宮頸組織有重要意義。Lin等[15]比較分析了73例ⅠB期宮頸癌患者和38例健康者或良性病變患者的ADC直方圖，結果發現，所有直方圖參數在ⅠB期宮頸癌和對照組間均存在明顯差異，表明ADC分布有助于區分早期宮頸癌與正常宮頸或宮頸良性病變。

宮頸癌最常見的病理類型是鱗狀細胞癌，其次是腺癌，后者占10%~25%[16]。雖然鱗狀細胞癌和腺癌的治療策略上沒有太大差異，但腺癌患者對放化療的敏感性較低，預后較差。傳統影像學檢查對宮頸癌病理類型的鑒別有一定難度，影像組學研究認為，放射影像的每個體素中所包含的信息可能反映了腫瘤組織的潛在病理生理學特征[17]。基于多參數MRI圖像的放射組學模型是區分宮頸腺癌和鱗狀細胞癌的一種無創方法，腺癌比鱗狀細胞癌表現出更多的異質性，矢狀面T2加權成像（T2 weighted imaging，T2WI）聯合放射組學模型具有較好的鑒別能力[18]。ADC直方圖分析結果顯示，腺癌的ADC直方圖偏斜陽性率低于鱗狀細胞癌（P=0.016）[19]。從PET/CT中提取的特征中，標準化的灰度級共現矩陣（normalized gray-level co-occurrence matrix，NGLCM）的二階紋理特征在鱗狀細胞癌與非鱗狀細胞癌中表現出顯著差異[20]。Shen等[21]研究發現，宮頸鱗狀細胞癌的灰度大小區域矩陣（gray-level size zone matrix，GLSZM）的平均短區強調（short-zone emphasis，SZE）值小于非鱗狀細胞癌，它們之間的差異可能是由病理類型和密度的不同所致。

組織學分級也是宮頸癌患者預后的重要影響因素。全腫瘤體積三維放射組學分析評估宮頸癌組織學分級的性能良好，具有較高的可重復性[22]；彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）中的紋理分析發現了3個可能預測腫瘤組織學分級的灰度基質衍生特征，分別為長高灰度強調（long run high gray-level emphasis，LRHGE）、小區域強調（small zone emphasis，SZE）、區域百分比（zone percentage，ZP）[23]。Wu等[24]通過對整個腫瘤體積的放射組學分析發現，多參數MRI檢查可區分術前鱗狀細胞癌的組織學分級，其中ADC圖譜直方圖分析顯 示，ADC90可以 區分G2與G3級 腫瘤，AUC為0.668；Downey等[19]發現，ADC50可以區分G1~2與G3級腫瘤，AUC為0.660。MRI圖像一階紋理特征能夠區分宮頸鱗狀細胞癌和腺癌，選擇不同序列的紋理特征來構建支持向量機器（support vector machine，SVM）模型還可以鑒別組織學分級及淋巴結轉移情況[25]。

影像組學重新定義了影像學檢查在疾病診斷中的模式，通過單一的特征或多個特征的組合分析對宮頸癌病理類型和組織學分級的預測具有潛在價值。

2.2 基因分型評估

腫瘤病灶的大小、輪廓、密度、紋理等影像特征與基因、蛋白質的改變密切相關，影像組學以此為基礎假設基因、分子、蛋白質等微觀層面的改變可能體現在宏觀影像特征上。探討腫瘤微環境的作用有助于評估腫瘤的異質性，預測患者對治療的反應和預后。研究表明，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）過表達與宮頸癌的不良預后相關[26]。VEGF通過刺激血管內皮細胞的分裂和增殖，可促進腫瘤新生血管生成[27]，并與淋巴結轉移的風險升高有關[28]。Deng等[29]開發并驗證了基于MRI的放射組學模型，共納入163例宮頸癌患者，以2∶1的比例隨機分為訓練組和測試組，篩選9個放射組學特征建立VEGF預測模型，結果顯示，訓練組和測試組的AUC分別為0.82和0.70，顯示出了良好的鑒別能力。Li等[30]研究也發現，基于PET圖像的直方圖和GLCM特征（包括平均偏差、最大強度、范圍、方差等）與宮頸癌中VEGF的表達相關，對預測VEGF水平有一定價值。

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）受體增強的信號通路在細胞轉化、癌變和惡性表型的維持中發揮著關鍵作用，被認為是抗腫瘤治療的理想靶點。雖然宮頸癌中HER2蛋白的陽性表達率較低[31]，但仍具有臨床意義，可能與宮頸癌患者的不良預后有關，攜帶HER2基因突變的宮頸癌患者可能受益于HER2的靶向治療[32]。有研究分析T2WI序列直方圖發現，HER2蛋白表達陽性和HER2表達陰性腫瘤患者偏度值比較，差異有統計學意義（P=0.004），區分HER2陽性和HER2陰性宮頸癌的靈敏度為100%、特異度為81%[33]。

p53是常見的抑癌基因，與腫瘤的分化及惡性程度相關[34]。p53蛋白的表達還會影響放療的敏感性，p53蛋白陰性患者放療效果較p53蛋白陽性患者好[35-36]。研究發現，基于T2WI圖像的放射組學能預測宮頸鱗狀細胞癌組織中p53的表達，且最大強度值、灰度分布范圍等在p53蛋白陽性患者與陰性患者中存在明顯差異[37]。影像組學在檢測腫瘤分子基因表型中表現出了巨大的潛力，對腫瘤的臨床決策有重要價值。

2.3 淋巴結轉移和血管侵犯評估

淋巴結狀態是宮頸癌患者治療計劃和預后評估的重要決定因素之一。早期無淋巴結轉移宮頸癌患者的5年總生存率為90%，而淋巴結轉移患者的5年總生存率僅為30%[38]。根治性子宮切除術和盆腔淋巴結清掃術是ⅠB~ⅡA期宮頸癌的常規治療方案，但只有10%~30%的早期宮頸癌患者存在淋巴結轉移[39-40]，因此，很大比例的早期宮頸癌患者接受了不必要的盆腔淋巴結清掃術及由此引發的淋巴囊腫、出血和感染等。因此，準確評估淋巴結轉移狀態對決定治療策略和預測宮頸癌患者的預后至關重要。目前常用的影像檢查手段中，PET檢查評估淋巴結轉移的靈敏度和特異度均較高，但受到高成本、普及性低的限制[41]。MRI由于良好的軟組織對比度被廣泛用于宮頸癌的診斷、分期評估和預后隨訪中[41]。但MRI根據病灶大小和形狀等形態學標準，對淋巴結轉移的識別效果不盡如人意，診斷的靈敏度（38%~56%）和準確度（約75%）相對較低[42]，常規MRI不能可靠地區分炎性淋巴結增大與癌性淋巴結，對正常大小的淋巴結鑒別診斷的準確度也較低，從而導致相當大比例的宮頸癌淋巴結轉移漏診、誤診[43]。Hou等[44]研究發現，基于多參數MRI影像學特征的放射組學模型，在預測宮頸癌淋巴結轉移方面效果較好。Song等[45]研究顯示，基于T2WI的放射組學列線圖結合臨床形態學特征，有望可以有效預測正常大小的盆腔淋巴結轉移。一項基于PET、MRI的放射組學預測宮頸癌患者術前N分期和M分期的研究結果顯示，預測N分期和M分期的靈敏度分別為83%、91%，特異度分別為67%、92%，AUC分別為0.82和0.97，在宮頸癌分期評估中顯示出了巨大潛力[46]。另外，基于CT[47-48]及超聲[49]等圖像預測患者淋巴結轉移情況也取得了令人鼓舞的結果。

血管侵犯是指在淋巴管和（或）血管內存在腫瘤細胞[50]，既往研究表明，血管侵犯可以預測淋巴結轉移風險，直接影響宮頸癌患者的預后[51]。基于T2WI圖像的放射組學列線圖可以預測宮頸癌患者的血管侵犯狀態，訓練集（training set，TS）中的靈敏度和特異度分別為0.875和0.836，在驗證集（validation set，VS）中分別為0.811和0.864。放射組學特征與臨床分期、浸潤深度和病理類型的聯合模型效果最佳，其預測血管侵犯的AUC在TS和VS中 分 別 為0.943、0.923[52]。T1加 權 成 像（T1 weighted imaging，T1WI）術前預測宮頸癌淋巴血管間隙浸潤的結果也被證實[4]。對宮頸癌患者來講，脈管侵犯包括血管（或微血管）和淋巴管侵犯，影像組學結合深度學習（deep learning）還可以在術前早期預測宮頸癌患者的脈管侵犯情況[53]。影像組學實現了術前無創性評估宮頸癌患者的臨床分期及預后，這將有助于臨床選擇最佳的治療策略并進行個體化治療。

2.4 療效及預后評估

研究表明，新輔助放化療后行根治性子宮切除術可切除潛在對放療和化療耐藥的腫瘤病灶，從而改善患者的生存期[54]。一項對局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）患者進行的回顧性研究中，所有患者均行新輔助放化療治療，并行根治性手術，該研究從MRI圖像中提取了1889個特征，以及在單因素分析中預測病理學完全緩解率（pathological complete response，pCR）方面具有統計學意義的特征，結果顯示，放射組學似乎可以預測新輔助放化療后的pCR，AUC為0.80[55]。Liu等[56]研究結果也表明，高分辨率的T2WI隨機森林模型在預測晚期宮頸癌新輔助化療-放療（＞Ⅱb期）的治療效果方面有潛在的應用價值。

局部晚期宮頸癌通常采用外放射治療聯合鉑類化療，然后進行近距離放療，5年總生存率可達到60%~80%[57]。但不同患者接受類似治療的療效差異明顯，需要一種更好的分層方法來預測患者對放療聯合鉑類化療的敏感性。一項回顧性研究納入了120例接受放療聯合鉑類化療治療的局部晚期宮頸癌患者，在治療前和治療結束時分別進行MRI檢查，根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）分為有反應組或無反應組，放射性組學模型顯示出了良好的預測性能，在TS和VS中的AUC分別為0.820、0.798[58]。結合臨床與放射組學特征構建的列線圖對局部晚期宮頸癌同步放化療患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）也均有良好的預測價值[59-60]。此外，放射組學還可預測放療毒性，三維劑量分布的放射組學分析顯示，正常組織并發癥概率（normal tissue complication probability，NTCP）模型的預測性能高于常用的臨床參數和劑量-體積直方圖（dosevolume histogram，DVH）參數[61]。

雖然局部晚期宮頸癌患者的生存率正在提高，但約1/3的患者會出現局部和盆腔復發[62]。局部復發和遠處轉移是局部晚期宮頸癌治療失敗和死亡的最常見原因，需要新的可靠的診斷工具，能夠預測早期復發和遠處轉移，以便提前指導治療選擇。PET和MRI放射組學聯合模型預測宮頸癌放化療患者無病生存期（disease-free survival，DFS）的準確度達到了90%，區域控制（loco-regional control，LRC）模型的準確度也達到了96%~98%[63]。包括瘤周區域作為ROI的放射組學模型可以提高預測能力[64]。對于早期宮頸癌，多參數MRI衍生的放射組學預測DFS優于臨床模型[65]。

準確預測腫瘤細胞的敏感性和耐受性是臨床治療的關鍵。目前對于宮頸癌放化療療效及預后的預測沒有公認的生物標志物，作為一種無創和低成本的方法，放射組學可能為臨床提供參考意見。在診斷時識別高危患者可以量身制訂治療策略，包括為局部高復發風險的患者提供高劑量的輻射增強，而對于有遠處高復發風險的患者行全身輔助治療、強化隨訪等也將有助于進一步改善宮頸癌患者的預后。

3 小結與展望

目前，影像組學用于宮頸癌的研究尚處于初始階段。但越來越多的研究表明，影像組學可以為宮頸癌的臨床分期、組織學分級、淋巴結轉移情況、復發和生存情況提供有價值的信息。未來的發展方向可能是影像數據的標準化、病灶的自動勾畫分割、模型建立等，建立形成統一規范的指南。隨著影像學及計算機技術的發展，期待影像組學與分子生物學、分子病理學、信息科學等相結合，為優化醫療決策、推動精準醫學的發展提供新的方向。