腸道菌群對肥胖和相關代謝疾病的影響

吳小松

（國家藥品監督管理局高級研修學院研修二部，北京 100000）

肥胖已經成為21 世紀全球健康關注的焦點，隨著人們生活水平的提高，高脂高糖食物的飲食結構、久坐不動的生活方式致使全球肥胖的發病率呈逐年上升趨勢。在世界成年人口中，肥胖癥的患病率約為13%。肥胖的主要特征是由能量攝入和消耗不平衡導致的脂肪過度堆積，往往與高血糖、甘油三酯水平升高、高甘油三酯血癥、低密度脂蛋白（血脂異常） 和高血壓等多種慢性并發癥有關[1]。肥胖可促進糖尿病、心血管疾病和癌癥等非傳染性疾病的發展。當前，高流行肥胖癥是對公共衛生的主要威脅，全球約有6 億肥胖者和19 億超重個體[2]。

1 腸道菌群

數以萬億的微生物存在于人體的腸道中，被統稱為“腸道微生物群”[3]。這些微生物通過母嬰傳播的方式從產前開始在腸道定植。人體腸道微生物的定植在出生后仍在繼續，并受到包括孕齡、分娩方式（自然順產或剖腹產）、飲食（母乳喂養或嬰兒食品）、衛生和抗生素等因素的調節。出生前3 年的環境和飲食對于成人樣微生物群的獲得和影響免疫和神經系統發育的細菌- 宿主共生關系的建立至關重要。在2~5 歲，人體腸道微生物群會達到成年微生物群的穩定特征[4]。

基因測序數據顯示，盡管在健康個體中發現了多種多樣的細菌物種，但腸道宏基因組（即腸道微生物群落中的所有基因） 都參與宿主的核心功能，如難以消化的營養物質的消化和降解，以及宿主免疫系統和消化道的發育和刺激[5]。腸道微生物群也產生與宿主的代謝相互作用的信號分子，如短鏈脂肪酸（SCFA） 是通過腸道細菌發酵膳食纖維而產生的，它們與G 蛋白偶聯受體（GPCR） 的相互作用，影響脂肪細胞和外周器官中的胰島素敏感性，從而調節能量代謝[6]。在整個生命過程中，腸道生態系統的瞬時變化可導致微生物- 宿主共生關系的破壞[7]。由于腸道生態系統在維持宿主生理方面的重要作用，它的改變會引發多種生理障礙，包括低度炎癥、代謝紊亂、脂質過度積累和胰島素敏感性喪失，進而增加了代謝性疾病發生的風險。

2 腸道微生物與宿主代謝之間的相互作用

腸道微生物群可通過與宿主之間的一系列分子相互作用促進宿主胰島素抗性，低度炎癥和脂肪沉積，間接參與肥胖和代謝疾病的發生。人體和動物模型的研究，均已證明腸道微生物群因肥胖而改變。對遺傳性肥胖小鼠和瘦供體小鼠及肥胖和體瘦志愿者的腸道菌群比較顯示，肥胖與2 個主要細菌區（擬桿菌門和厚壁菌門） 的相對豐度變化有關。動物試驗研究發現，與野生型小鼠和體瘦型小鼠相比，瘦素缺乏的肥胖型小鼠和高脂肪飲食引起的肥胖型小鼠的腸道微生物群組成中擬桿菌門和厚壁菌門的豐度存在差異，擬桿菌門與厚壁菌門比率明顯增加[8]。腸道微生物群通過增加小腸絨毛毛細血管的密度及影響腸道生理和運動來影響腸上皮的發育，從而促進飲食中的熱量攝取[9]。遠端腸道中的微生物群將多糖轉化為可消化的糖或SCFAs，供結腸細胞和宿主使用[10]。SCFAs 與G 蛋白偶聯受體（GPCRs，GPR41，GPR43 和GPR109A） 相互作用，促進腸道動力和營養吸收，同時還調節宿主免疫維持結腸健康[11]。Li R等人[12]研究通過腸道代謝物的變化評估腸道菌群對宿主代謝物的可能影響，揭示腸道菌群的變化可能影響腸道和宿主的代謝物，導致肥胖、糖尿病等代謝紊亂。

3 腸道菌群誘導肥胖機制

3.1 腸道菌群影響宿主能量攝取和能量穩態

能量平衡是指攝取的能量與在靜止時代謝的能量之間的平衡，也指食物的熱效應、體力活動及在糞便和尿液中的流失。大量的研究表明，腸道微生物群有助于宿主能量的攝取和脂肪的儲存[11]。代謝組學分析表明，腸道和宿主體內的代謝異常包括多種可導致肥胖和糖尿病等代謝性疾病的代謝物，如1 -苯丙氨酸、1 - 酪氨酸、尿酸、犬尿酸、膽固醇硫酸鹽和葡萄糖胺等。研究發現，定植胖供體腸道菌群的無菌小鼠比定植瘦體供體腸道菌群的無菌小鼠體內總脂肪的增加程度更為顯著[11]。人體脂肪組織是一個多功能分泌器官，具有通過外周和中央調節能量平衡的能力。脂肪組織在先天免疫中起著重要的作用。然而，肥胖患者體內脂肪組織增加而使其體內能量平衡，從而導致多種致病性變化。這些變化發生在脂肪組織內，并對肌肉和肝臟等其他器官造成繼發性損害，包括由脂肪細胞因子介導的慢性低度炎癥[13]。通過糞菌移植將常規飼養小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠體內，在未改變食物攝入量的情況下，無菌小鼠體內脂肪數量增加了57%，肝臟中甘油三酯水平和胰島素抵抗水平大幅度增加[14]。

3.2 肥胖與慢性炎癥

肥胖患者的微生物系統的紊亂將導致腸屏障的改變并促進全身性炎癥[15]，革蘭氏陰性菌產生的大量脂多糖（LPS） 會引起慢性炎癥，而肥胖患者腸道中有較多的革蘭氏陰性細菌[16]。LPS 在炎性條件下會通過腸上皮屏障泄漏，并通過門靜脈循環到肝臟，從而保護人體免受腸道病原體和其他可穿過腸道屏障的微生物的侵害[17]。Shi H 等人[18]進一步強調了代謝性內毒素血癥在胰島素抵抗和肥胖的病理生理學中的重要性，缺乏TLR4 的小鼠可以抵抗高脂肪飲食誘導的胰島素抵抗。另一項研究的結果顯示，LPS 輸注到遺傳上相同的雄性小鼠中4 周后與高脂肪飲食的小鼠都引起同樣的體重增加[19]。此外，給予與瘦蛋白缺乏的ob/ob 小鼠相同的飲食，免疫蛋白CD14敲除的ob/ob 小鼠無法誘導LPS 介導的炎癥通路，體重增加受到抑制，并且對胰島素過敏[20]。此外，高脂肪或高碳水化合物飲食，而非富含纖維和水果的飲食，能激活全身LPS 分泌，以及TLR4，NF-κB 和細胞因子的抑制因子（SOC） 3 的表達，這些因素參與調節胰島素分泌的途徑。總之，上述結果表明LPS 介導的炎癥途徑在肥胖和肥胖相關疾病中的重要作用[21]。

腸道菌群還會產生許多其他具有重要功能的代謝物，如短鏈脂肪酸和膽汁酸[22]。這些代謝物會影響肝臟的新陳代謝和炎癥狀態。在肥胖或非酒精性脂肪肝（NAFLD） 模型的小鼠中，已有研究發現腸道菌群的代謝產物對肝臟炎癥和對肝臟脂肪堆積或變性的影響。腸道菌群將色氨酸分解成吲哚和吲哚- 3 -乙酸，將苯丙氨酸分解成苯乙酸，將酪氨酸分解成甲酚等。乙酸、丙酸和丁酸等SCFA 是通過菊糖型果聚糖（ITF） 發酵產生的。其中，一些代謝產物通過門靜脈循環進入肝臟，而另一些代謝物作用于腸道通透性，產生胰高血糖素樣肽，分別改善肝臟代謝和腸道屏障。肝炎酶產生宿主- 微生物群的共代謝物，如吲哚甲基- 3 - 硫酸、馬尿酸和苯乙酰谷氨酰胺。次級膽汁酸也是宿主肝臟由膽固醇合成的一級膽汁酸產生的腸道微生物群的關鍵代謝物。次級膽汁酸可通過法尼醇X 受體（FXR） 和蛋白偶聯受體協調延遲代謝和炎癥[23]。

3.3 調節脂肪積累

肝臟中的脂肪積累通常是由于高水平的游離脂肪酸、游離膽固醇和脂質代謝產物引起的脂質毒性所致[24]，而這些又由增生劑激活的脂肪生成基因調控。受體γ（PPARγ），CCAAT /增強子結合蛋白α（C/EBPα）、脂肪酸合酶（FAS） 和脂肪酸結合蛋白4（FABP4）[25]。這些產生脂質的基因在肥胖引起的代謝性肝病中起重要作用。PPARγ 在人體和小鼠模型中的肝表達與NAFLD 密切相關[26]。NAFLD 中肝細胞脂肪的積累與胰島素抵抗密切相關，肥胖和胰島素抵抗也與NAFLD 相關。肝臟中PPARγ 的表達較低，而胰島素過度調節脂肪組織中的PPAR 的表達，從而導致肥胖者肝臟中脂肪的產生增加[27]。盡管HSL通過分解脂肪組織中的甘油三酸酯產生脂肪酸和甘油來抑制脂肪積累，但肥胖患者的胰島素抵抗會降低HSL 水平并抑制其活性[28]。Heimann E 等人[29]的研究發現，在給予相同食物的條件下，將正常菌群定植到無菌小鼠的腸道后，雖然每天消耗的食物量較無菌時減少29%，但脂肪總量卻增加了42%。腸道菌群結構的改變也會影響脂肪分子的產生，進而影響脂肪儲存和平衡。

4 調節腸道菌群助力改善肥胖

腸道作為生物體能量轉換和分散的重要場所，腸道微環境與肥胖的發生密切相關。基于這樣的認識和研究，通過改變腸道菌群從而改善肥胖的特異性療法被開發和實踐。例如，調整飲食結構、補充益生菌株、糞菌移植等。這些方法的核心都是有針對性地改變腸道菌群構成，間接影響代謝活動以改善肥胖問題。

4.1 調整飲食結構

飲食作為生命體獲取能量的最主要來源，受地區、文化、經濟等多種因素影響，在全球范圍內形成多樣化的飲食形態，不同的飲食形態造就了健康和疾病的地域差異化[30]。健康而傳統的飲食模式（如地中海飲食） 為人類解決肥胖及多類疾病問題提供了思路。腸道微生物可以直接或間接利用飲食及飲食補充物中復雜多樣的營養及化學成分，研究證明特異性或有針對性地改變飲食構成會改變腸道菌群豐度及代謝活動，進而通過腸軸介導生命體代謝活動。Wang X 等人[31]使用高脂飲食誘導小鼠出現超重和血脂代謝異常，與正常飲食的小鼠相比，高脂飲食小鼠腸道內梭狀菌和鏈球菌科菌群豐度顯著升高，約氏乳桿菌和普氏菌屬等菌株顯著下降。在小鼠肥胖模型中，高脂飲食誘導的小鼠腸道菌群多樣性減少，高碳水化合物誘導的小鼠腸道菌群則表現為與肥胖相關的菌群豐度改變[32]。Xu J 等人[33]使用咖啡酸灌喂飲食誘導的肥胖小鼠，結果顯示咖啡酸顯著改善了高脂飲食誘導的小鼠脂肪積累和肥胖；恢復了肥胖小鼠失衡腸道菌群，抗肥胖相關細菌和丁酸鹽產生菌豐度得到顯著增加。Wu T 等人[34]的研究發現，喂食辣椒紅色素提取物減輕了高脂飲食誘導的C57BL/6J 小鼠肥胖，小鼠腸道微生物多樣性顯著增強，盲腸菌群16S rRNA 基因測序顯示擬桿菌門、雙歧桿菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌豐度顯著增加，瘤胃球菌屬、厚壁菌門與擬桿菌門比值顯著下降。Zhang C 等人[35]對高脂飲食誘導的肥胖小鼠進行低聚木糖飼喂處理，結果表明補充低聚木糖可以顯著減緩小鼠肥胖進程及改善肥胖小鼠葡萄糖耐受不良，同時腸道內雙歧桿菌和毛螺菌屬相對豐度顯著增加。Quan L H 等人[36]對人參皂苷提取物的減肥效果進行了驗證，并從腸道菌群的角度解釋了其減肥機制，經人參皂苷提取物灌喂處理的高脂飲食肥胖小鼠棕色脂肪活性得到增強、體重下降、不飽和長鏈脂肪酸及糞腸球菌屬菌群豐度顯著增加。Zhang X 等人[37]利用宏基因組學技術研究了綠茶多酚對高脂飲食誘導小鼠的治療作用，研究發現綠茶多酚改善了高脂飲食引起的腸道生態失衡、厚壁菌門與擬桿菌門的比值顯著下降。Hu B 等人[38]發現，白芨低聚糖可以通過調節高脂飲食喂養小鼠的腸道微生物群和腸道代謝物來改善肥胖小鼠代謝綜合征。Chen Y 等人[39]對竹茹多糖緩解肥胖的功效研究發現，喂養竹茹多糖顯著改善了肥胖小鼠血脂水平和胰島素敏感度，厚壁菌門與擬桿菌門的比值下降，腸桿菌屬和脫磷孤菌屬等有害菌豐度下降，有益乳酸菌豐度增加。基于飲食- 腸道菌群- 代謝活動之間的重要關聯，調整飲食成分攝入比例、飲食中添加功能性物質等新型飲食療法為改善肥胖及其并發癥提供了幫助[40]。

4.2 補充益生菌

不同于飲食療法，選擇性攝入具有明確益生功能特性的菌株是一種更直接、快速的改變腸道菌群結構的方式。肥胖與其并發癥與腸道菌群有關，而益生菌可以影響人體代謝功能[41]。肥胖個體腸道菌群多樣性和組成發生不良變化，引起能量平衡改變、脂質代謝緩慢、內分泌紊亂和低級別全身慢性炎癥增加，補充益生菌可以通過減少腸道通透性、炎癥和代謝紊亂來改善腸道微生態[42]。Cao S 等人[43]對補充益生菌及其活性制劑的減肥手術人群和超重肥胖人員試驗組進行了系統回顧和薈萃分析。結果顯示，通過補充益生菌或活性制劑，肥胖患者的BMI、體脂、腰圍（WC）、腰臀比（WHR） 均有降低。Ejtahed H S 等人[44]對補充益生菌改善肥胖的72 項試驗研究和15 項臨床研究進行了統計分析，其中的61 項動物試驗研究和12 項臨床研究顯示出補充不同種類的特定乳酸菌和雙歧桿菌對于肥胖的改善有積極作用，不同種之間的益生菌對于肥胖的改善效果存在顯著差異。Mishra A K 等人[45]研究了糞腸球菌AG5 對于高脂飲食小鼠肥胖的改善作用，研究顯示糞腸球菌AG5 代謝產生的丙酸通過PPARγ，5-LOX，NF-κB通路誘導脂肪前體細胞3T3-L1 凋亡。大量的動物試驗對益生菌改善肥胖效果進行了評估，顯示益生菌干預對于肥胖有一定的療效，但需認識到動物試驗相對人體試驗具有較高的可操控性和確定性，目前還需要更多的臨床研究明確益生菌的菌種、最佳劑量、干預時間、個體差異等因素[46]。

4.3 糞菌移植

糞菌移植即糞便微生物群移植（FMT，Fecal microbiota transplantation），是將從健康供體糞便中獲得的腸道微生物引入患者的胃腸道[47]。糞菌移植主要用于治療由致病性或條件致病性微生物活動引起的胃腸道疾病，如復發性艱難梭狀芽胞桿菌感染[48]。隨著腸道菌群與多種疾病關聯性的深入認知，糞菌移植開始被用于代謝綜合征、糖尿病、帕金森氏病、肥胖及其并發癥等疾病的治療[49]。有研究顯示，將調節飲食減肥期間人群的糞菌自體移植到受試者體重恢復期間可以保持體重減輕、血糖穩定。根據現有文獻報道分析，糞菌移植對于疾病的治療作用遠遠大于由于存在差異的個體間腸道不適應引起的非嚴重不良事件。總體來講，糞便移植是一類相對溫和、效果顯著、無明顯不良副作用的治療手段[48]。

5 結語

細菌作為人體微生態環境的重要組成部分，伴隨人類的整個生命周期。對微生物的深入認知可能對于解決一些疾病提供潛在的治療手段。影響肥胖的因素多種多樣，盡管截至目前尚未得到完全闡明，但越來越多的研究證實了腸道微生物對于肥胖的重要影響。腸道微生物可以通過影響代謝活動、調節腸道通透性、特異性消耗膳食底物、產生短鏈脂肪酸等功能性代謝產物、刺激腦腸軸等方式改善肥胖及其并發癥[49]。目前，調整飲食結構、補充益生菌、糞菌移植是研究最為廣泛的調節腸道菌群的方法，可以特異性地改變腸道菌群構成。但應該認識到目前對于微生物方面的研究多數集中在動物試驗、肥胖的誘導方式單一、選取和考查的菌株較少、一些方法缺少可靠的臨床試驗。從菌株來看，益生菌對于個體間的治療效果產異性較大，不同地區和生活環境下的人對同種益生菌可能存在完全不同的反饋結果。腸道菌群是一個復雜而龐大的體系，各個菌種之間的作用尚未完全明確。因此，未來針對腸道菌群和肥胖的研究和治療方法應充分考慮到現存問題。