我國輔助生殖技術受孕與早產關聯性及人群歸因危險度的Meta 分析

李彩霞，游頂云，王華平，楊雁鴻，陳 蔭，廖 芮，

（昆明醫科大學學報編輯部1，公共衛生學院2，圖書館3，云南 昆明 650500）

近年來隨著輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）的興起和發展，在提高人口出生率的同時也出現了一些不良妊娠結局。有關研究顯示[1，2]，ART 與胎兒早產、低出生體重、低胎齡或圍產期死亡率的風險增加有關。其中，早產對圍生兒病死率和后遺癥較足月者的影響顯著升高，并且更為常見。然而近年來研究雖然顯示ART 可能是早產的危險因素之一，但其與早產的關聯強度仍不明確[3，4]。為此，本研究系統評價ART 與早產的關聯性及其強度，以期為預防早產發生提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型：觀察性研究設計，主要包括橫斷面研究、病例對照和隊列研究；②研究對象：依據中華醫學會早產診療指南標準[5]：早產是指妊娠≥28 周～＜37 周的分娩。研究組選擇妊娠28～36+6周終止妊娠的產婦為研究對象；對照組選擇同期足月（孕周≥37 周，且＜42 周）分娩產婦；③暴露因素：ART 即指人工授精（AI）及體外受精-胚胎移植（IVF-ET）、單精子卵母細胞漿內注射（ICSI)、胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）的“第一至三代試管嬰兒”技術；④結局指標：ART 受孕的早產率。

1.2 排除標準 ①非原創性原始研究論文，如綜述、述評、病例報道等體裁；②重復發表的數據；③原文信息不足，未提供足夠信息計算原始數據；④文獻質量差，病例數量少；⑤非中、英文發表的文獻。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索4 個主要的國內中文數據庫CBM、CNKI、WanFang Data、VIP 數據平臺及PubMed、Cochrane Library、Web of Science（WOS）3 個重要的英文數據庫。同時，通過參考文獻追溯檢索及手工檢索相關核心期刊，搜集時限為2007 年1月1 日-2020 年1 月1 日國內外以中文或英文語種發表的探討我國大陸地區與早產發病相關影響因素的研究，且是以病例對照或隊列研究方案設計的報告文獻。中文檢索詞有早產、未足月胎膜早破、輔助生殖技術、輔助受孕、人工助孕、人工授精，體外受精-胚胎移植、卵胞漿內單精子注射、胚胎植入前遺傳學診斷、試管嬰兒、病因、危險因素、影響因素、相關因素等。英文檢索詞有Premature birth、PTB、PPROM、Preterm labor、Assisted Reproductive Technology（ART）、Artificial Insemination（AI）、intracytoplasmic sperm injection（ICSI）、intrauterine insemination（IUI）、in vitro fertilization-embrvo transfer（IVFET）、Pre-implantation Genetic Screening（PGS）、Preimplantation Genetic Diagnosis（PGD）、risk factors、cause of death、etiology 等。

1.4 文獻篩選及數據提取 由2 名訓練有素的研究員獨立篩選并提取數據、制作統一的數據提取表格，最后交叉核對數據結果。如遇到結果有分歧，則通過咨詢第3 方人員協商討論解決。如遇研究需要的重要信息但卻缺乏足夠數據的情況下，根據實際情況，通過Email 或電話等方式聯系原文作者獲得。資料提取內容包括：①納入研究的基本特征，包括文章標題、第一責任作者、期刊名稱、發表年份、研究設計類型、研究地點等；②納入研究對象基線特征及主要暴露因素；③偏倚風險評價的關鍵要素；④所關注的結局指標和結果測量數據。

1.5 納入研究的偏倚風險評價 采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[6]進行納入研究的偏倚風險評價。由2 名獨立評價員，分別評價納入研究的偏倚風險，并對評價結果進行交叉核對。

1.6 統計學方法 采用Stata 12.0 軟件進行Meta 分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應量統計指標，各效應量提供95%可信區間值（即95%CI）。結果間異質性采用χ2檢驗分析（檢驗水準為α=0.1），并結合I2值定量判斷異質性大小。若研究結果間無統計學異質性（即I2≤50%；P＞0.1），采用固定效應模型薈萃分析；若提示結果存在異質性（即I2＞50%；P≤0.1），進一步分析異質性來源，排除明顯臨床異質性后，采用隨機效應模型進行薈萃分析。若提示結果存在明顯臨床異質性，采用亞組分析或敏感性分析等方法處理，或僅做描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設定為α=0.05。發表偏倚分析采用常規漏斗圖分析，并輔以Egger’s 及Begg’s 法行定量估計。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 經數據庫及其他途徑初檢共納入5497 篇文獻，按PRISMA 文獻篩選流程經逐層篩選后，最終12 項研究納入了定量Meta 分析[7-18]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果 納入研究的基本特征見表1。偏倚風險評價結果見表2，依據NOS 量表分別對病例對照研究和隊列研究打分，納入文獻均為5 分以上文獻，其中2 篇為7 分及以上文獻。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 ART 與早產的關系 共納入的12 個研究，早產例數16 759 例，早產組中應用ART 的585 例，暴露率為3.49%；足月組121 077 例，足月組中應用輔助生殖技術的共660 例，暴露率為0.55%。納入文獻經χ2檢驗得異質性Q=60.89，P＜0.001，I2=81.9%，采用隨機效應模型進行分析；結果顯示，輔助生殖技術受孕與早產有相關性[OR=3.72，95%CI（2.46，5.61），P＜0.001]，見圖2。

2.3.2 人群歸因危險度（Population Attributable Risk，PAR）數據經換算及調整后，計算得出ART 受孕的早產人群PAR 為2.57%，表明ART 各受孕方式對早產結局的發生有一定影響。

2.3.3 敏感性分析 通過逐一剔除單個研究的方式對ART 受孕的早產發生率進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，表明Meta 分析的結果穩定性較好。

2.3.4 發表偏倚 繪制漏斗圖顯示，中線左右兩側各研究點分布基本對稱（圖3），提示未發現明顯發表偏倚。采用定量方法檢測發表偏倚顯示，Begg’s 檢驗結果無明顯發表偏倚（Z=-0.7，P=1.0）；Egger’s 漏斗圖對稱性檢驗結果截距a 的95%CI（-0.18，0.66）包含0；t=1.27，P=0.232，提示存在發表偏倚的可能性不大。

3 討論

根據流行病學調查數據顯示[1]，發展中國家的不孕癥發病率可高達30%以上，并有逐年增高的趨勢。而隨著ART 的不斷發展，近年來已被廣泛應用于臨床，成為治療不孕不育的主要輔助手段。國內外研究顯示[19-21]，ART 治療后獲得的臨床妊娠較自然妊娠增加了多胎率、早產率、新生兒低出生體重和先天畸形率等的子代不良妊娠結局。國外進行的一項大樣本研究發現[20]，通過輔助生殖技術出生的單胎出現早產的風險是自然妊娠的2 倍。而我國研究也提示[21]，IVF-ET 妊娠及其多胎妊娠已成為低危人群發生早產的可能風險因素。

本研究對我國ART 與早產的關聯性及其強度進行Meta 分析，結果發現采用ART 受孕與早產有明顯關聯（OR=3.72），早產組中應用ART 的暴露率為3.49%，高于足月對照組中應用ART 的暴露率的0.55%。綜合人群歸因危險度為2.57%，可見應用ART 技術受孕的患者是有早產較高風險人群，這部分患者因使用了ART 技術使得本身的早產發生率增加。在臨床工作中，婦產科醫生應該對該部分患者進行早產的密切監測，及早防止早產的發生，最大程度地降低該部分患者發生早產的風險。本研究局限性：①Meta 分析仍然是回顧性研究，不可避免納入研究的方法論缺陷，故而無法分析方法質量對Meta 分析的影響，而本研究納入的文獻大多都是病例對照研究，僅有1 篇隊列研究，存在一定的偏倚風險；②盡管本研究使用了廣泛的檢索策略，且研究檢索語言未涉及除中文和英文以外的其他語言；此外，現有研究中一些重要的但尚未發表的文獻或報道缺乏重要數據細節的文獻也并未納入研究；③薈萃分析后結果顯示納入的研究異質性較大，通過亞組分析無法消除，可能會對結果準確性有一定影響，故我國關于ART 應用與早產相關性的研究仍需進一步的展開。

綜上所述，ART 的應用增加了早產的風險性，在臨床工作中應該對采用ART 方式受孕的孕產婦加強管理和干預，并監督其積極治療，預防早產的發生。