文拉法辛與去甲文拉法辛致低鈉血癥文獻分析

衛 菁，蔡 俊，張登山（.江蘇省中醫院，江蘇 南京 009；.南京鼓樓醫院，江蘇 南京 0008）

文拉法辛經過肝臟代謝形成活性代謝產物去甲文拉法辛，通過抑制5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）的再攝取發揮抗抑郁作用，是強效的5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）。作為首個上市的SNRI類藥物，文拉法辛因其獨特的藥理性質，在療效、起效時間方面優于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI），在安全性方面優于三環類抗抑郁藥（tricyclic antidepressant，TCA），在臨床中得到廣泛應用[1]。目前文拉法辛適用于各種類型抑郁癥及廣泛性焦慮癥，多國指南均將文拉法辛列為一線治療藥物[2]。隨著該藥在臨床的廣泛應用，其安全性得到越來越多的關注。文拉法辛常見的不良反應包括惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、心悸、多汗、皮疹和食欲不振等，低鈉血癥（患者血鈉< 135 mmol·L-1）為其罕見不良反應[3]。目前關于抗抑郁藥引起低鈉血癥的文獻報道越來越多[4]。因此，本文通過全面檢索相關文獻報道，分析文拉法辛與去甲文拉法辛導致低鈉血癥的特征規律及風險因素，為臨床安全用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“文拉法辛”、“去甲文拉法辛”、“SNRI”、“NE/5-HT再攝取抑制劑”、“5-HT/NE再攝取雙重抑制劑”、“5-HT、NE再攝取雙重抑制劑”、“5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑”、“5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑”、“低鈉血癥”、“抗利尿激素不適當分泌綜合征”、“抗利尿激素異常分泌綜合征”、“抗利尿激素分泌不適當綜合征”、“抗利尿激素分泌不當綜合征”、“抗利尿激素分泌失調綜合征”等為關鍵詞檢索中國知網、萬方和維普數據庫；以“venlafaxine”、“desvenlafaxine”、“SNRI”、“serotoninnorepinephrine reuptake inhibitor”、“hyponatremia”、“SIADH”、“syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion”等為關鍵詞檢索PubMed和Embase數據庫。檢索各數據庫從建庫至2021年12月31日的相關原始文獻。納入標準：使用文拉法辛或去甲文拉法辛導致低鈉血癥的個案報道和病例系列研究。排除標準：重復文獻以及臨床研究、藥品不良反應系統數據庫分析、綜述等無法獲得完整信息的文獻。最終納入24篇文獻，其中中文文獻1篇，外文文獻23篇；涉及24例患者，其中文拉法辛致低鈉血癥21例，去甲文拉法辛致低鈉血癥3例。

1.2 統計方法

逐篇查閱原文，提取患者基本信息、文拉法辛或去甲文拉法辛日劑量、合并用藥、不良反應出現時間、臨床表現、確診時血鈉、尿鈉、血清滲透壓、尿滲透壓、危險因素、治療、轉歸及關聯性評價等信息，使用Excel軟件對上述內容進行統計分析。

2 結果

2.1 患者基本情況

24例患者中，女性15例（62.50%），男性9例（37.50%）；年齡分布在30 ～ 92歲，平均年齡66.75歲，60歲以上患者占比66.67%，詳見表1。患者原患疾病包括抑郁癥22例（91.66%），邊緣型人格障礙1例（4.17%）、廣泛性焦慮癥1例（4.17%）。24例患者中5例合并致低鈉血癥風險的疾病，其中合并甲狀腺功能減退癥、肺部疾病、充血性心力衰竭、腫瘤各1例，另有1例同時合并甲狀腺功能減退癥及肺部疾病。24例患者中5例存在低鈉血癥史，3例存在飲酒史，1例堅持低鈉飲食（每日氯化鈉攝入量為2 g）。

表1 患者年齡與性別分布Tab 1 Age and gender distribution of patients

2.2 用藥情況

21例文拉法辛致低鈉血癥病例中17例有明確的藥品用法用量，劑量范圍為37.5 ～ 200 mg·d-1，中位劑量75 mg·d-1，其中4例給藥劑量為37.5 mg·d-1，8例為75 mg·d-1，3例為150 mg·d-1，187.5 mg·d-1和200 mg·d-1各1例。3例去甲文拉法辛致低鈉血癥病例中2例有明確的藥品用法用量，分別為50 mg·d-1和100 mg·d-1。8例患者聯合使用其他藥物16例次，其中合并使用其他抗抑郁藥物、利尿劑、ACEI/ARB各3例次，合并使用抗精神病藥物、丙戊酸各2例次，合并使用卡馬西平、拉莫三嗪、質子泵抑制劑各1例次。

2.3 低鈉血癥發生時間

24例患者中19例有明確低鈉血癥發生時間，時間范圍1 d ～ 2年，中位時間為14 d。66.67%的患者在用藥后4周內出現低鈉血癥，詳見表2。5例發生時間不詳的患者中，1例在文拉法辛劑量由150 mg·d-1加量至200 mg·d-12 d后發生低鈉血癥，1例在文拉法辛劑量由150 mg·d-1加量至187.5 mg·d-11 d后發生低鈉血癥。

表2 低鈉血癥發生時間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of hyponatremia

2.4 低鈉血癥累及系統/器官及主要臨床表現

低鈉血癥主要累及系統/器官包括中樞及外周神經系統、胃腸系統等；主要臨床表現包括意識模糊、嗜睡、癲癇、惡心等。詳見表3。

表3 低鈉血癥累及系統/器官及臨床表現Tab 3 Systems/organs involved in hyponatremia and clinical manifestations

2.5 實驗室檢查

24例患者血鈉范圍為99 ～ 127 mmol·L-1，平均血鈉為118 mmol·L-1，其中2例患者< 105 mmol·L-1，6例為105 ～ 114 mmol·L-1，8例為115 ～ 124 mmol·L-1，8例為125 ～ 127 mmol·L-1。10例有明確的尿鈉值，尿鈉范圍為50 ～ 177 mmol·L-1，中位尿鈉為62 mmol·L-1。16例有明確的血清滲透壓和尿滲透壓，血清滲透壓范圍為212 ～ 270 mmol·L-1，平均血清滲透壓為250 mmol·L-1；尿滲透壓范圍為90 ～ 1500 mmol·L-1，中位尿滲透壓為468 mmol·L-1。共18例（75.00%）確診為抗利尿激素不適當分泌綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）。

2.6 誘發低鈉血癥的危險因素

24例患者中有2例在無明顯誘因下出現低鈉血癥，其余22例共存在52例次危險因素。主要包括高齡（16例次，30.77%）、女性（14例次，26.92%）、聯用其他致低鈉血癥的藥物（8例次，15.38%）等，詳見表4。

表4 誘發低鈉血癥的危險因素Tab 4 Risk factors for hyponatremia

2.7 治療及轉歸

24例患者經過限水、靜脈或口服補鈉、使用血管加壓素V2受體拮抗劑、高鈉飲食的治療后血鈉均恢復正常。19例有明確的低鈉血癥恢復時間，恢復時間范圍為2 ～ 60 d，中位恢復時間為7 d。

2.8 關聯性評價

基于諾氏評估量表對不良反應與用藥進行關聯性評價，其中2例（8.33%）評價為肯定，15例（62.50%）評價為很可能，7例（29.17%）評價為可能。

3 討論

3.1 文拉法辛致低鈉血癥的機制

本研究納入的24例患者中有18例確診為SIADH，表明文拉法辛與去甲文拉法辛導致的低鈉血癥多與SIADH相關。目前，文拉法辛導致低鈉血癥、SIADH的機制尚不明確，有研究認為文拉法辛等抗抑郁藥導致的低鈉血癥與抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌增加或生理作用增強有關[5]。文拉法辛與去甲文拉法辛作用于α腎上腺素能受體和5-HT受體，導致體內5-HT、NE水平升高[6]，產生NE和5-HT的神經激素效應。動物試驗表明，ADH的分泌受到5-HT和NE的刺激。文拉法辛與去甲文拉法辛通過抑制5-HT和NE再攝取，升高二者水平，進而刺激ADH分泌[7]。另外，文拉法辛與去甲文拉法辛可能會改變腎小管對ADH的反應性，導致生理作用增強[6]。

3.2 患者性別年齡

本研究納入的24例患者中女性患者明顯多于男性患者（62.50% vs 37.50%），這與既往研究結果基本一致[1,4,7]。在一項納入462 661例使用文拉法辛等神經精神類藥物患者的研究中，210例患者發生低鈉血癥，其中156例（74.29%）為女性，女性占比顯著高于男性（P < 0.001）[7]。這可能是因為女性對ADH及其類似物反應性高于男性，且已發現多種鈉離子跨膜轉運系統存在性別差異，導致女性出現低鈉血癥風險更高，以及女性對藥物誘導的低鈉血癥敏感性更高[8]。本研究發現文拉法辛與去甲文拉法辛所致低鈉血癥患者多為老年患者，其中60歲以上患者占比達66.67%，既往研究也指出老年患者數量明顯多于中青年患者[7]，但具體機制尚不明確。

3.3 藥物使用情況

本研究發現雖然僅有5例患者文拉法辛日劑量大于75 mg·d-1，但其中2例在加量后2 d內發生低鈉血癥，提示對于使用較大劑量文拉法辛的患者在加量時需密切關注患者新發癥狀，及時監測血鈉。這可能是由于當給藥劑量較低時（≤75 mg·d-1），文拉法辛主要表現出5-HT再攝取抑制作用，作用類似于SSRI；隨著劑量增加，文拉法辛逐漸發揮NE再攝取抑制作用，發生低鈉血癥的風險增加[9]。但也有研究發現文拉法辛的高劑量組與低劑量組相比，低鈉血癥風險并未增加[10]。不同研究結果反映出文拉法辛在不同人群中存在較大的個體差異。文拉法辛經CYP2D6和CYP2C19代謝，基因多態性對藥物代謝存在較大影響，而ABCB1（rs2235040）位點與文拉法辛不良反應相關[11]。因此，有指南建議當患者在推薦劑量下出現不良反應時，可通過血藥濃度監測幫助鑒別不良反應是否與血藥濃度過高相關[12]。

3.4 低鈉血癥的發生時間、臨床癥狀、實驗室檢查

本研究顯示66.67%的患者在使用文拉法辛或去甲文拉法辛4周內出現低鈉血癥。發生低鈉血癥時最常出現的臨床表現包括意識模糊、嗜睡、癲癇、惡心等，患者平均血鈉為118 mmol·L-1。這些與既往研究基本相似[7,8,13]。值得引起關注的是當血鈉在130 mmol·L-1左右時，患者通常并無明顯癥狀[14]。隨著血鈉繼續下降至125 mmol·L-1，患者可能出現嗜睡、疲勞等輕微癥狀，易被誤認為是抑郁癥狀的惡化。隨著血鈉繼續下降至120 mmol·L-1以下，患者可能出現譫妄、癲癇發作、意識障礙和昏迷等危及生命的嚴重癥狀[7]。因此，在使用文拉法辛與去甲文拉法辛的4周內，當患者出現上述癥狀時應立即監測血鈉。

3.5 低鈉血癥的危險因素

本研究結果顯示文拉法辛致低鈉血癥的危險因素包括高齡、女性、聯用其他致低鈉血癥的藥物、低鈉血癥史及存在致低鈉血癥風險的疾病等，目前對高齡、女性、低鈉血癥史及存在致低鈉血癥風險的疾病等研究較為充分[1,4,7,15-17]，對聯合用藥相關的研究較少，但有研究提示聯用其他存在致低鈉血癥風險藥物的影響更大。Wang等[18]研究發現高齡（OR：6.3）和同時使用利尿劑（OR：11.2 ～ 13.5）會增加抗抑郁藥引起低鈉血癥的風險。Seifert等[7]發現SNRI聯合使用ACEI時出現低鈉血癥的風險增加16倍，聯合利尿劑、質子泵抑制劑的風險增加20余倍，聯合ARB的風險增加42倍。因此使用文拉法辛與去甲文拉法辛的患者應避免使用上述高風險藥物，以降低低鈉血癥發生的風險。

目前關于文拉法辛與去甲文拉法辛導致低鈉血癥的文獻報道逐漸增多，建議臨床應提高對文拉法辛與去甲文拉法辛的安全性認識，識別高風險患者，了解不良反應發生的規律，減少危險因素，密切關注患者的臨床癥狀，及時進行血鈉監測，切實保障患者用藥安全。