基于FAERS數據庫的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑藥物不良信號的數據挖掘與分析

王安妮，李軼凡，馬小磊，馮 欣（首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院，北京 100026）

美國糖尿病學會最新指南指出，使用胰島素的2型糖尿病患者（diabetes mellitus type 2，T2DM）聯合應用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA）可提高治療有效性。目前國內已上市7種GLP-1 RAs并批準用于治療T2DM，包括艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、利司那肽、度拉糖肽、司美格魯肽和洛塞那肽。GLP-1 RAs可通過多種途徑治療并改善T2DM，如增加胰島素分泌、延遲胃排空、增加飽腹感等[1]。FAERS是一個對公眾免費開放的藥品不良事件（adverse drug event，ADE）數據庫，可對藥品上市后進行安全性再評價。本研究從數據庫中獲取國內外均上市的5種GLP-1 RAs（艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、度拉糖肽和司美格魯肽）的全部數據，進行ADE信號的數據挖掘與分析，為安全應用GLP-1 RAs提供真實世界數據支持。

1 資料與方法

1.1 數據來源

FAERS數據庫包含了醫療保健專業人員、消費者和制造商等提交給美國FDA的不良事件和用藥錯誤報告。本研究使用openFDA訪問FAERS，以“exenatide”、“liraglutide”、“lixisenatide”、“dulaglutide”和“semaglutide”為關鍵詞，對“drugname”進行模糊匹配，提取數據庫中2004年第一季度至2021年第三季度的數據并刪除重復報告。

1.2 數據篩選與標準化

將提取數據導入SQLitefile，從中篩選出以艾塞那肽（62 023份）、度拉糖肽（39 531份）、利拉魯肽（29 227份）、司美格魯肽（6661份）和利司那肽（1379份）為目標藥物和首要懷疑藥物的報告。FAERS數據庫中不良事件的表示方式使用國際醫學用語詞典的藥品不良反應術語集進行標準化，本研究使用MedDRA 24.1軟件將報告中的低位語整理為對應的首選術語（preferred term，PT），并將PT映射到對應的系統器官分類（system organ class，SOC）。

1.3 數據處理與分析

本研究采用比例失衡分析法進行藥品不良反應分析，應用比例報告比值比法（proportional reporting ratio，PRR）和報告比值比法（reporting odds ratio，ROR）進行信號檢測，提示信號即表示藥品與目標事件之間有潛在關聯性[2]。PRR的信號判斷標準為：95%CI下限> 1，報告數≥3，PRR≥2且χ2≥4。ROR的信號判斷標準為：95%CI下限> 1[3]。

2 結果

2.1 ADE報告分析結果

在FAERS數據庫中共提取5種GLP-1 RAs的ADE報告138 821份。對以上報告進行篩選，排除產品質量問題、裝置功能故障、各類損傷、中毒及操作并發癥、社會環境等與藥品無關的報告后，共收集ADE報告203 325例次。分別按報告例次、ROR值大小進行排序，詳見表1、表2。

表1 5種GLP-1 RAs報告例次排名前10位的ADE信號Tab 1 Top 10 ADE signals of 5 kinds of GLP-1 RAs reports

表2 5種GLP-1 RAs ROR值排名前10位的ADE信號Tab 2 Top 10 ADE signals for ROR values of 5 kinds of GLP-1 RAs

2.2 各系統器官分類ADE及信號分布

對5種藥品目標信號的PT進行SOC分類排序，按照報告總例次大小排序，詳見表3。

表3 5種GLP-1 RAs ADE累及系統/器官Tab 3 Systems/organs involved in ADE by 5 kinds of GLP-1 RAs

3 討論

GLP-1 RAs從腸道分泌，可刺激胰島素分泌并抑制胰高血糖素釋放，延遲胃排空、增加飽腹感，從而減少食物攝入幫助減重[4]。部分胰島素強化治療的患者會加用GLP-1 RAs聯合治療[5]，長期應用此類藥品的安全風險往往通過其上市后再評價獲取數據。故筆者使用FAERS數據庫進一步研究了藥品不良反應，為國內安全應用GLP-1 RAs提供數據支持。

3.1 說明書已收錄的不良反應

GLP-1 RAs說明書中提示該藥主要不良反應是胃腸道副作用，尤其是惡心、嘔吐、非機械性腸梗阻和胰腺炎等[6-7]。有研究[8]指出GLP-1 RAs與噻唑烷二酮類、磺酰脲類藥品相比，惡心發生率更高。本研究結果顯示，相比于其他4種藥品，利司那肽的胃腸道不良反應報告少，提示有胃腸道疾病的患者使用利司那肽可能是更好的選擇。5種藥品說明書中均提及用藥與胰腺炎有相關性，一項針對1269例T2DM急性胰腺炎患者的病例對照研究指出，GLP-1療法可能會增加急性胰腺炎的風險[9]。

除胃腸道不良反應外，GLP-1 RAs說明書中的主要不良反應還有注射部位皮膚或組織異常、低血糖和神經系統異常。有研究[10]表明GLP-1 RAs與賴脯胰島素相比，更易引起局部反應。GLP-1 RAs致低血糖風險較小，但如果聯用其他可導致低血糖的藥品，則會出現低血糖癥狀。神經系統的不良反應包括頭暈、頭痛、眩暈、味覺障礙、嗜睡等[7]，臨床應監測患者相關癥狀，并提示眩暈、嗜睡、震顫患者防止跌倒，并且避免高危作業或駕駛機動車等。

3.2 新的疑似ADE信號

值得關注的新的疑似ADE信號為胰腺癌，一項上市后研究表明應用GLP-1 RAs后亞臨床胰腺炎癥和胰腺癌風險增加[11]，另有研究指出接受GLP-1 RAs治療的患者急性胰腺炎或胰腺癌風險與安慰劑組風險無顯著性差異[12]，所以目前對于其致胰腺癌的風險尚存爭議，在獲得確切數據前，胰腺炎、胰腺癌仍將被視為用藥風險。

將5種藥品的ROR值按降序排列，結果顯示利司那肽和司美格魯肽均有致糖尿病酮癥酸中毒的報告，英國藥監機構和FDA曾提出GLP-1 RAs與糖尿病酮癥酸中毒之間的關聯性[13]，藥品說明書中只提示藥品不可用于糖尿病酮癥酸中毒患者，在不良反應中仍未提及有導致糖尿病酮癥酸中毒的風險。

另外，SOC提示應關注肝膽系統疾病和眼器官疾病，有研究提示GLP-1可抑制糖尿病患者餐后膽囊收縮素的分泌和膽囊收縮性，與膽囊功能障礙有關[14]，蔣王艷等[7]發現，與其他GLP-1 RAs不同，司美格魯肽更加強調致眼系統疾病的風險。因此在使用GLP-1衍生藥物治療期間，應關注相關不良事件風險。

3.3 GLP-1 RAs致甲狀腺相關疾病差異

GLP-1 RAs已被證明可刺激嚙齒動物的甲狀腺C細胞增殖[15]，5種GLP-1 RAs藥品說明書均提示有引起甲狀腺C細胞腫瘤的風險，但利司那肽注射液沒有相關黑框警告和禁忌癥，FAERS數據庫中也無甲狀腺相關的不良事件信號。通過查詢電子健康記錄數據庫比較了使用GLP-1 RAs和使用二甲雙胍患者之間的癌癥發病率，并在FAERS中得到驗證，即GLP-1 RAs與前列腺癌、肺癌和結腸癌風險相關度低，與甲狀腺癌風險高度相關[16]。故在臨床應用中應關注患者甲狀腺系統相關疾病。

綜上所述，本研究基于FAERS數據庫對艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、度拉糖肽和司美格魯肽進行了真實世界數據挖掘與分析，結果顯示應用GLP-1 RAs后需要關注胃腸道不良反應、注射部位皮膚或組織異常、神經系統異常以及甲狀腺C細胞腫瘤風險等。同時，本研究發現其可能存在的新的風險信號，如注射部位外滲（艾塞那肽微球劑型）、胰腺癌、糖尿病酮癥酸中毒、眼器官疾病和膽囊功能障礙，建議臨床應密切監護患者有無相關癥狀。本研究也存在一定局限性，FAERS是自發性呈報數據庫，上報人員復雜，故報告數據質量參差不一，存在數據信息不全、錯報誤報等問題。且FAERS數據庫的主要上報國家多為歐美國家，亞洲人群相關數據少。未來還需要進一步完善相關研究，以保障患者用藥安全。