中藥傳統丹劑現狀與創新探討

徐洋，張清波，筆雪艷,(通信作者)

1.黑龍江中醫藥大學(黑龍江 哈爾濱 150040)；2.黑龍江省藥品檢驗研究院(黑龍江 哈爾濱 150088)；3.國家藥監局中藥質量研究與評價重點實驗室(黑龍江 哈爾濱150088)

丹劑臨床療效確切，近幾年仍有丹劑臨床應用的報道，如文金明等使用紅升丹藥條治療高位馬蹄形肛瘺，總有效率達97.10%[1]；邵中興使用紅升丹治療宮頸糜爛樣改變，總有效率達98.3%[2]；吳斐等使用九一丹、八二丹治療蛇傷潰瘍，獲得滿意療效[3]。但目前丹劑應用已經被限制，且原料及用具守舊，急需革新。本文將對丹藥現狀以及可創新之處進行論述。

1 丹藥現狀

目前，丹藥正在日漸沒落，何振中等[4]曾對中國知網中丹藥相關文獻進行統計，結果顯示，自2001年至后來的12年中，丹藥相關的發文正逐漸減少，遠比不上過去之繁榮。時至今日，丹藥相關的發文仍不多，且以論述其藥理作用、歷史淵源、臨床用法者多，而涉及制備工藝、對工藝之新看法者少，仍有少數學者在論述其工藝，如張志國[5]、徐瀟等[6]。筆者認為，丹藥沒落原因有以下8點：①煉制用具守舊且未統一；②煉制用料守舊且未統一；③封口技術落后；④燒煉缺乏先進方法標志終點；⑤去火毒之法守舊且原理不明；⑥缺乏更多指標保證成品質量；⑦缺少法規或相關標準以限制缺乏經驗的丹劑臨床用藥者；⑧煉制原理缺乏革新。

2 煉制過程可創新之處

筆者認為，丹劑之煉制，無論從配料、用具、煉制過程、應用等均比較混亂。近年來，丹劑缺少發展，應對其煉制及應用革新。

2.1 煉制用具守舊且未統一

目前煉制用具未能統一，當前煉丹器具多為罐、碗等。亦有學者對其創新，如夏氏[7]采用鋼罐替代了陶罐；宋小妹等[8]與桂東浩等[9]使用了電爐與溫度計；桂東浩等[9]更是使用了自行設計的玻璃器；蘇表儀等[10]創新的繼華煉丹器中還有冷凝器的加入等。盡管有所革新，但這些用具與現代精密設備相比，仍是比較落后，缺乏創新。

欲保證丹藥質量，煉丹用具需革新并統一。筆者認為應以現代材料制備耐高溫、便于觀察又適用于擴大生產規模的器具，且鑒于丹劑煉制進程需更換火候，如降法煉制白降丹需先文后武，共加熱2～3h[5]，應在設備中引入程序升溫技術，以改變用具守舊且未能實現煉制自動化的現狀。

2.2 用料守舊且未統一

各家的配料未能達成統一，各文獻均會在文中列出其配方，各家用料種類、比例等多不相同，配料為煉制過程之第一步，假使配方不能統一，就無法保證其重復性。丹劑煉制技藝多為師徒傳承，不同師門其煉制技術、丹藥配比不同[4]。煉制技術與用料配比不同，其標準將無法統一。

因此，筆者認為應對其用方建立標準，保證各學者煉制以及用藥的可重復性，此外可對其原方作出更改，包括改進配比、加入新的原料(包括礦物類和非礦物類)，加入保護皮膚的成分等，以提升安全性，同時賦予其更多功能，或將其用以開發新藥。如劉祿高等[11-12]將丹劑加入中藥制成“丹底腫瘤膏”與“丹底風濕骨刺膏”，并申請了國家專利。

2.3 封口技術落后

丹劑封口過程極為重要，過去之方法多為用糊或粉封住，如取細砂、食鹽加水調成泥，以此泥在鍋與碗的縫隙間糊1cm厚的泥，陰干，再取粗砂、食鹽加水調成泥，以此泥填滿二者之間的空間[6]。方法安全性較差，缺少保障。

應以現代設備，提升密封性，對其改進，以保證煉丹成品質量，亦可保證制備者安全。

2.4 燒煉缺乏先進方法標志終點

過去之方法多為使用米粒觀察終點，近代有學者采用溫度計觀察。筆者認為，應改進出耐高溫又透明之用具，以觀察至相關現象作為終點，或在設計其煉制用具時，以其相關現象作為變溫程序觸發條件，進一步完善煉制自動化進程。

2.5 去火毒之法守舊

丹藥刺激性較強，去火毒可降低刺激性以保證用藥安全。張志國等[5]在介紹白降丹操作要點中論述，去火毒常用方法有冷凍、掩埋、濕地攤于紙上24h，干燥，深色瓶子裝，并指出白降丹去火毒不能水煮。

目前，需要革新出更高效方法以降低刺激性，如掩埋為過去之方法，比較落后，當前存在更多方法研究嘗試。原則上，使刺激性降低之方法均具有可行性，現代發展的黑膏藥之去火毒新法如酒精法、白醋法[13]等，以上方法是否適用于丹藥，仍有待實驗，目前丹藥去火毒之原理不明，去火毒前后的成分變化亦有待研究。

2.6 原理探討

其煉制方法為古人所創，亦有學者研究其反應原理。筆者認為，可嘗試不遵循前原理，假使產物純度符合要求，臨床效果滿意，則可顛覆其原理，嘗試以新反應制成。宋小妹師從馮教授，曾對升法制白降丹進行研究，結果表明，相比傳統降法，升法效果更好[8]。對丹藥的現代藥理研究，以研究HgO、Hg2+為主，如九一丹所含氧化汞解離為汞離子，與細胞呼吸酶的巰基結合，使酶失活[14]。假使升丹作用機制可等同于HgO或Hg2+，可嘗試以其他反應制成HgO，將獲得更高產率與純度，亦會使煉制進程更高效、安全。

2.7 藥典標準

紅粉與輕粉收錄在《中國藥典》2020年版[15]一部中，其中紅粉被歸屬在藥材和飲片中，藥典中有關于其性狀、鑒別、檢查以及含量測定等相關描述，含量測定項下規定HgO不得少于99%，注意項下描述本品只可外用，且不宜久用，在檢查項中，包含亞汞化合物和氯化物的檢查；輕粉的含量測定項下規定Hg2Cl2成分含量不得少于99%，在檢查項中包含升汞、汞珠、熾灼殘渣的檢查，在注意項下，描述本品內服為慎用而非禁用。

目前，中國藥典未收錄白降丹。檢查標準雖已成熟，但詳細應用規范缺乏。

2.8 對應用規范并統一

2.8.1 危險性及規范必要性 丹劑刺激性極強，用法不當病情將急劇惡化，急需制定相關使用規范。出于更安全用藥，多采用嚴格去火毒、加入稀釋劑以及其他稀釋用藥濃度的方法。如丁曉雯等[16]論述，丹劑以水溶液、紙捻、錠劑等劑型應用，均屬降低其濃度，以保證用藥安全。現代藥理實驗同樣印證了Hg2+的腐蝕性，如梁華芳等對波紋龍蝦進行毒理實驗，同一時間，隨Hg2+質量濃度提高，死亡率亦增加[17]。孫秋雁等以昆明小鼠建立皮膚潰瘍模型，并以復方紅升丹散予以治療，高劑量實驗組小鼠未見好轉，且出現不良癥狀，相繼死亡3只[18]。

丹劑臨床使用者多以其自身經驗與古代醫籍作為用藥依據，存在隱患，應建立臨床用藥規范[19]。《醫療用毒性藥品管理辦法》[20]已經將如紅粉、輕粉、紅升丹、白降丹等列入28種毒藥之中。目前，其應用亦是被嚴重限制，仍有患者不明其理，濫用導致悲劇。

2.8.2 中毒死亡案例 某曾有骨髓炎病史患者，醫生將白降丹塞入其右側大腿根部竇道內，患者出現異常癥狀，搶救無效死亡。經葉光華等[21]尸檢，用藥處出現潰爛，肌肉及皮膚壞死。綜上分析，丹劑應用不規范將引發諸多不良后果，應用丹劑者應具備淵博的臨床經驗。是否應頒布相關法規或使用規范以限制未具備資格者應用丹劑值得探討。

2.8.3 規范適應病癥 丹劑應用廣泛，需掌握丹劑適應病癥，如九一丹適合治療慢性皮膚潰瘍、肛周膿腫、結核性竇道、尖銳濕疣等[14]，配料及稀釋比例相異，臨床適用癥狀亦不同。中醫外科將瘡面分為陰證和陽證，陽證可使用八二丹、九一丹，陰證選用七三丹、五五丹[22]。含汞外用中藥應明確合適應用階段及臨床定位[23]。

2.8.4 規范使用劑量及建議 陳榮明等[24]經實驗驗證得出每次外用的九一丹、五五丹、白降丹的劑量分別不超過1.00g、0.20g、0.07g，就可以避免升、降丹藥的毒副作用。并提出以下幾點建議：①嚴格掌握適應證，避免濫用；②用藥劑量要小，用量較小難以掌握，故常加入賦形劑；③換藥時要清除上次殘余的藥物；④用藥時間要盡量縮短；⑤使用升、降丹制劑時應配合使用保護腎臟的藥物，運用驅汞藥物以促進汞的排泄，可減輕升、降丹制劑對腎臟的毒性。

3 丹劑取代品的發展

部分學者在認識到其強烈的腐蝕性后，放棄使用丹藥，開始尋求其替代品，以期更安全地用藥。如“致新丹”、糜蛋白酶等，二者在外科中均具備潛力，但仍需對最佳使用條件進行開發，對患者進行長期觀察，以確保不存在潛藏癥狀。

3.1 致新丹

李競[25]教授研制出以菠蘿蛋白酶為主要成分的“致新丹”，這種酶可以選擇性溶解壞死皮膚以及肌腱，而對正常組織無損傷，但李競教授還發現，這種酶在使用中會出現疼痛、灼燒感、紅斑等并發癥。狄荻等[26]對影響菠蘿蛋白酶的活性進行研究，結果表明，NaCl的濃度、溫度、pH值均會影響菠蘿蛋白酶的活性，其活性隨NaCl濃度升高而降低，在40°左右其活性最強，pH值達到11時失活。“致新丹”在臨床中大規模應用前，亦需要對其最佳臨床使用條件進行開發。

3.2 糜蛋白酶

李品川等[27]在糖尿病足潰瘍臨床治療中，將其與紅升丹進行對比，結果顯示，二者均可用于糖尿病足潰瘍之治療，與之不同的是，酶的適應范圍更廣、副作用亦較小，值得注意的是需控制好傷口感染這一情況。張偉等[28]在傷口感染的臨床治療中，以浸有50%葡萄糖與糜蛋白酶的紗布治療，觀察組患者有效率達95.2%，明顯高于對照組，表明糜蛋白酶在外科中有很大潛力。

4 討論

綜上所述，筆者提出以下幾點建議：①尋求新的丹藥煉制原理；②革新舊煉制用設備；③于原料中加入保護皮膚成分；④革新去火毒之法，并探究其原理；⑤統一煉丹用方、煉制設備、煉制指標；⑥引入更多檢查指標以保證安全用藥；⑦頒布相關標準以限制未具備資格者應用丹劑；⑧引入程序升溫技術，實現燒煉自動化。

丹藥作為中藥的四大劑型之一，目前應用被極大限制，與其他劑型相比，發展停滯，已陷入危機，究其原因，是丹藥的腐蝕性和毒性，易導致病情惡化，要求用藥者具備豐富經驗；復雜的制備過程、落后的制備設備、強烈的腐蝕性仍是要解決的首要問題，就丹藥而言，丹藥含有汞，使得臨床容錯顯著降低；此外現代科技的高速發展，涌現了大量副作用小的可替代藥物，顯著降低了患者使用丹劑的意愿性與積極性，假使丹藥從配料到煉制過程得以簡化以及使用安全能得到有效控制，患者使用丹劑的意愿性將得到提升。丹劑發展狀況不容樂觀，需要更多學者參與研究，此外，需要國家予以資金支持。丹藥不僅是一味有待發展的良藥，亦是中華的瑰寶。