血管性癡呆的中西醫研究進展

向 歲，王 平，石和元

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是指各種腦血管病引起的一種階梯式進展、波動病程、獲得性智能損害和認知障礙綜合征，發病機制一般認為是腦血管病或其危險因素引起的病變或病變損害了腦組織，導致記憶、語言、注意和執行功能等高級認知功能的受損[1]。病人臨床表現以記憶減退和認知功能障礙為主要特征，并伴有語言、情感和人格障礙，嚴重者生活常常不能自理。據統計，65歲以上老年人群中，VaD的患病率為1.50%[2]，是繼阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)之后的第二大癡呆類型，屬于一種早期可逆性的癡呆類型。VaD不僅嚴重影響病人的生活質量，給家庭和社會也帶來了巨大的精神和經濟負擔，如何有效地防治VaD的發生和發展已成為國內外醫學界的重要研究課題。近年來，隨著國內外研究的深入，在中醫病因病機、西醫發病機制及中西醫治療等方面有較多新的研究成果，現對VaD相關內容進行綜述，旨在為其早期診治與干預以及后期進一步的研究提供一定參考。

1 VaD中醫病因病機

VaD屬中醫“癡呆”“呆病”“善忘”等范疇，基本病機為髓減腦消，神機失用，病位在腦，與心肝脾腎的臟腑功能失調關系密切，屬本虛標實，以臟腑虛損、氣血不足為本，痰、瘀、熱毒為標，痰瘀常膠結為病，形成痰瘀互結之證，日久蘊化熱毒，貫穿VaD發生發展的始終。

1.1 本虛——臟腑虛損、氣血不足 《類證治裁》言：“腦為元神之府，精髓之海，實記性之所憑也，老人健忘者，髓海漸空也”。說明腦記憶功能的正常發揮有賴于腦髓的充養和化生。張會芹等[3]認為VaD的本虛以臟腑功能虛損、氣血不足為主，進而演變致痰、瘀、濁、毒之標實。《素問·玉機真臟論篇》有云：“脾為孤臟，中央土以灌四傍”，脾胃乃氣血生化之源，脾胃正常發揮其運化水谷精微的功能，腦髓、腦神得到后天水谷精微的化生和充養，則能發揮其正常的記憶和認知功能。胡玉萍等[4]從脾胃立論，認為脾胃功能在VaD的整個病理過程中占主導地位，能養五臟、生氣血、化痰瘀，其總的病機為本虛標實，本虛為五臟虛損尤其是脾腎虧虛。《靈樞·經脈篇》有云：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，腎精是化生充養腦髓的先天物質基礎，腎虛無以充養腦竅，導致大腦失養，則表現出記憶力差、認知功能障礙。劉敬霞認為VaD的主要病機是腎虛、血瘀脾虛痰阻，故治療強調補腎活血、健脾化痰為主[5]。王瑋等[6]亦認為VaD的基本病理機制是腎虛、血瘀、痰阻。李東垣的《脾胃論·省言箴》有言：“氣乃神之祖，精乃氣之子，氣者，精神之根蒂也”，精血同源，可知精、氣、血充足，才能更好地發揮認知功能，《靈樞·邪氣臟腑病形》篇指出：“十二經脈，三百六十五絡，其血氣皆上于面而走空竅”；王清任《醫林改錯·腦髓》曰：“靈機記性在腦者，因飲食生氣血，長肌肉，精汁之清者化而為髓，由脊髓上行入腦名曰髓海”。說明全身之氣血皆灌注于腦，記憶等認知功能方可正常發揮，故臟腑虛損、氣血不足為VaD發病的重要病機基礎。

1.2 標實——痰、瘀、熱毒 VaD的發生不僅與臟腑虛損、氣血不足有關，而且與臟腑虛損產生的痰瘀熱毒有關，痰濁注于血脈，壅塞脈道，血流受礙，脈絡失暢，加之臟腑虛損，元氣虧虛，無力推動血液運行，瘀血遂生，痰瘀交結，久聚蘊化熱毒，阻于清竅，腦絡失和，阻蔽神明而發為VaD。吳秀芹等[7]認為VaD的病理關鍵是瘀血阻滯伴痰濁蒙竅，致腦絡不通；VaD發生及演變的重要環節以痰瘀阻滯日久，蘊而化熱，終致化毒而損髓為主。馬青等[8]認為VaD的病因病機是腎精虧虛，痰瘀互結，久滯不化而阻滯絡脈，最終釀生濁毒，敗壞腦絡。國醫大師鄧鐵濤教授認為VaD病位在腦，與五臟關系密切，基本病機是以脾氣虛為本，痰瘀邪實、痹阻腦絡為標，最終導致髓減腦消而神機失用[9]。可見，VaD是在臟腑虛損、氣血不足的基礎上，釀生痰瘀，痰瘀互結，蘊積日久化生熱毒，損壞腦絡、腦髓，致神明失用而發病。

2 VaD現代醫學病理及發病機制

血管性認知障礙分類共識研究(Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study，VICCCS)認為VaD的主要表現形式可分為皮質下缺血性血管性癡呆(subcortical ischemic vascular dementia，SIVaD)、中度或皮質性癡呆、腦卒中后癡呆(post stroke dementia，PSD)和混合性癡呆4個主要亞型，且可以根據各自的神經退行性病變進行細分[10]。腔隙性腦梗死和微梗死是50%以上老年缺血性VaD病人最常見的神經病理學特征[11]。有研究表明，與嚴重腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)相關的大腦皮質微梗死可能是VaD的主要病理基礎[12]。

2.1 膽堿能系統受損 膽堿能系統參與大腦記憶和存儲信息，而乙酰膽堿是參與認知功能的重要遞質。反復的腦缺血、缺氧損害腦內海馬環路的膽堿能通路，是VaD發生的重要機制之一。有研究發現皮質下VaD中的賓斯旺格(Binswanger)型的病人認知障礙程度可能與其白質病變中膽堿能通路的受損程度有關[13]。郭明冬等[14]通過臨床試驗發現，健腦活血方可以有效提高輕度VaD病人的認知能力和日常生活能力，并可提高輕度VaD病人的乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)及膽堿乙酰轉移酶(choline acetyltransferase，ChAT)活力，降低乙酰膽堿酯酶(acetylcholin esterase，AchE)活性。

2.2 突觸改變 在VaD的發病早期就存在突觸結構和功能的受損。有動物實驗證實加減薯蕷丸可以上調突觸相關蛋白突觸素(synaptophysin，SYP)、突觸后密度蛋白-95(postsynaptic density protein-95，PSD-95)、微管相關蛋白-2(microtubule associated protein-2，MAP-2)的表達，以保護缺血條件下的神經突觸，使突觸可塑性增強，并促進突觸的再生，進而可以改善VaD病人的認知功能[15]。復方丹參滴丸具有改善VaD大鼠的海馬突觸結構和突觸蛋白Ⅰ表達的作用[16]。

2.3 興奮性氨基酸毒性 興奮性氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)等，其突觸后膜受體可分為NMDA受體(如離子型谷氨酸受體、天冬氨酸受體等)和非NMDA受體(如α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體、代謝型谷氨酸受體等)。NMDA受體調節Ca2+內流，非NMDA受體調節Na+及Cl-內流。在腦缺血的急性期，NMDA受體經谷氨酸激活后，細胞外Ca2+大量內流，引發細胞死亡[17]。研究發現滌痰湯可降低VaD大鼠模型海馬區NMDA受體及Glu的表達量，減輕興奮性氨基酸的毒性作用[18]。

2.4 氧化應激 氧化應激是指腦缺血期間氧化與抗氧化作用失衡，導致中性粒細胞炎性浸潤，產生大量氧自由基。研究顯示，高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥和高同型半胱氨酸血癥是動脈粥樣硬化、心血管疾病和腦卒中發生的重要危險因素，也是VaD的重要危險因素[19]。氧化應激不僅與VaD有關，而且還與這些危險因素相關。氧化應激是腦卒中相關神經元損傷和認知功能障礙的介質，缺血性腦卒中病人血漿活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平高，ROS在調節腦灌注和血腦屏障的通透性方面具有廣泛的意義[20-22]。

2.5 炎性反應機制 腦缺血缺氧后常伴有炎性反應的發生，參與炎性反應的細胞因子主要包括白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)。研究發現腦心通膠囊聯合鹽酸美金剛治療VaD可明顯抑制機體的炎癥反應，并能顯著降低病人血清C反應蛋白(CRP)、IL-1β、IL-6、TNF-α水平[23]。化瘀通絡灸法治療皮質下血管性癡呆 (subcortical vascular dementia，SVaD)大鼠，可改善大鼠的認知功能，降低大鼠額葉皮質下白質的TNF-α、IL-1β含量[24]。

2.6 遺傳機制 在VaD的遺傳機制中涉及多個基因，亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因C677T和A1298C(rs1801133和rs1801131)多態性與血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平有關，參與VaD的發病機制，rs1801133t和rs1800795c等位基因的存在使VaD的發生率提高了3.7倍[25]。NOTCH3基因內的突變會導致常染色體顯性遺傳性皮層下梗死和白質腦病(cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)[26]，而CADASIL是VaD的病因之一，因此，NOTCH3基因與VaD的發病機制密切相關。有研究證實，氧化應激和載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)ε4等位基因與脂質代謝的顯著變化有關，進而與多種神經退行性疾病和衰老有關，APOE ε4與VaD發病風險增加之間也有一定關系[27]。

3 VaD中西醫治療

3.1 中醫辨證治療 中醫辨證論治VaD療效顯著，其臨床表現多虛實夾雜，常見證型為腎精虧虛證、脾腎兩虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻絡證等，總的治則為補虛瀉實、標本兼顧，在補益臟腑虛損的同時，兼顧祛痰活血、清熱解毒。有研究以滋補腎精、開竅化痰、活血化瘀為基本原則，治療VaD的腎精虧虛合并痰瘀互結證，臨床多選用地黃飲子和通竅活血湯加減[28]。文躍強等[29]通過中醫傳承輔助平臺軟件發現VaD的用藥性味以苦、溫、燥、泄為先，提示痰瘀化熱是VaD的主要病機；用藥頻次反映了化痰息風、活血化瘀、滋補肝腎、解毒瀉濁的治療原則。馬小順等[30]研究發現腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻絡證是VaD的最常見證候，在臨床實踐中強調以補腎、活血、化痰治法為主，而補腎填精對改善VaD病人的記憶力顯得更為重要。趙歡等[31]通過臨床試驗觀察發現以當歸補血湯為代表的益氣生血法治療VaD優于傳統的補腎填精法，可以改善病人的生活能力和認知功能，特別是在改善病人的延遲記憶方面，比傳統補腎填精法的療效更優。趙凰宏等[32]在治療肝陽上亢合并瘀血阻絡型VaD時，常采用天麻鉤藤飲合桃紅四物湯進行加減，具有明顯改善病人日常生活能力和認知功能的作用，并且副作用小。張伯禮教授根據VaD病情演變特點將其病程分為平臺期、波動期和下滑期，進行分期辨證論治，平臺期以治本為主，培本固元，延緩病程進展；波動期注重祛標實，消除或減輕病理因素的破壞作用；下滑期則以治毒為先，扶正祛邪，標本兼治，阻止病情階梯樣下滑；張伯禮教授分期論治VaD的學術觀點對臨床治療VaD有重要指導意義[33]。

3.2 針灸治療 針灸在預防和治療VaD中的作用已引起廣泛關注，根據癥狀采用辨證選穴，穴位多集中于頭面部，以百會、四神聰、神庭為主，循經取穴以督脈、膽經、胃經為主，特定穴以交會穴和五輸穴為主，同時根據兼證配以四肢部的腧穴[34]。張玉蓮教授針對VaD虛、痰、瘀的病機特點，以益腎化濁法為基礎，創立了調神益智針法，采用頭、項、體針相結合的方式，頭針取穴，額三針：神庭、頭維(雙側)；頂三針：百會、四神聰(取督脈平行兩穴)；顳三針：率谷(三向刺)；項針取穴，項三針：風府、風池(雙側)；體針取穴內關(雙)、神門(雙)、豐隆(雙)、三陰交(雙)，以上針法體現了醒腦和益智兩種療法的結合，治療效果顯著[35]。張慶萍教授治療VaD根據病因進行施治，以腦為本，以補為先，以通為用，強調補腎以充髓、補脾以養腦、通絡以聰腦，并結合整體治療，強調調神之法；重用百會穴以疏通腦絡，善加用原穴和八會穴來調補臟腑、充養血脈，并強調灸法來化瘀通經絡、調暢氣血[36]。高音來等[37]進行實驗研究，將大鼠隨機分為假手術組、模型組、西藥對照組和調心通督針刺組(取穴：命門、大椎、風府、百會、神庭、水溝、內關、大陵、勞宮)，結果表明，調心通督針刺法能顯著改善VaD大鼠的學習記憶能力，其作用機制可能與上調海馬組織血管內皮生長因子(VEGF)、血管生成素-1(Ang-1)蛋白的表達，誘導血管新生有關。姚婷婷等[38]認為VaD病因為虛為瘀，年老腎虧，髓海空虛，痰瘀互阻，腦脈不通，為本虛標實之證，治療以化瘀通絡、填精益髓為主，采用化瘀通絡灸治療VaD病人，可改善VaD病人的認知功能與日常生活能力，增加VEGF、腦源性神經營養因子(BDNF)的表達，保護受損的血管及神經元。

3.3 西醫治療

3.3.1 膽堿酯酶抑制劑 目前臨床上常用的膽堿酯酶抑制劑包括多奈哌齊、加蘭他敏、石杉堿甲和卡巴拉汀。多奈哌齊是具有可逆性的中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，能增加細胞突觸間的乙酰膽堿濃度，鹽酸多奈哌齊片可顯著改善VaD病人簡易智能精神狀態檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)評分和日常生活能力(Activities of Daily Living，ADL)評分[39]。加蘭他敏是一種可逆的競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑和尼古丁受體調節劑，在加蘭他敏治療VaD病人中，CO2測試皮層含氧血紅蛋白明顯減少，影響了CO2測試中的血管反應性[40]。石杉堿甲是一種耐受性良好的藥物，可以顯著改善VaD病人的MMSE評分和ADL評分[41]。卡巴拉汀同時具有乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的抑制活性，特別有益于改善皮質下VaD病人的執行功能障礙[42]。

3.3.2 NMDA受體拮抗劑 美金剛是一種中度親和力非競爭性NMDA受體拮抗劑，可通過增加海馬區突觸素和絲切蛋白表達來改善腦低灌注所致認知功能受損[43]。陳永衡等[44]通過臨床研究發現鹽酸美金剛片有助于促進VaD病人認知功能的改善，對氧化應激水平及腦血流動力學的改善也具有積極作用。

3.3.3 抗氧化藥物 丁苯酞具有提高腦血管內皮一氧化氮(NO)和前列環素(PGI2)的水平，降低細胞內鈣濃度，抑制谷氨酸釋放，抑制氧自由基及提高抗氧化酶活性等多種作用，可改善腦能量代謝，抑制神經細胞凋亡，能顯著改善缺血性神經功能損傷，促進病人功能恢復[45]。丁苯酞能夠抵抗氧化損傷，使VaD病人丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平降低、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平上升，對臨床癡呆評定(CDR)評分、MMSE評分、ADL評分、總有效率均有改善[46]。其他抗氧化劑(如維生素C、維生素E、B族維生素等)亦可使自由基減少，保護神經細胞，可作為VaD的治療手段之一[17]。

3.3.4 鈣通道阻滯劑 尼莫地平是雙氫吡啶類鈣通道拮抗劑，易通過血腦屏障，呈脂溶性，在腦內能達到較高的濃度，通過阻斷細胞膜上的鈣離子通道，減少細胞外鈣進入細胞內，還可增強線粒體和內質網等鈣庫的攝取和儲存鈣作用，明顯降低神經細胞鈣超載，對于缺血的神經細胞具有重要的保護作用[47]。一項Meta分析顯示尼莫地平對VaD病人精神智力水平和日常生活活動能力的改善作用均優于甲磺酸雙氫麥角毒堿，與鹽酸多奈哌齊的療效無差異[48]。

臨床常采用中西醫結合方式，一項Meta分析發現，通竅活血方聯合西藥治療VaD比單純西藥治療更有效[49]。劉雪輝等[50]通過臨床試驗發現天智顆粒聯合鹽酸多奈哌齊片治療VaD效果優于單獨使用鹽酸多奈哌齊片，天智顆粒對鹽酸多奈哌齊片治療有協同、增效的作用，其作用機制可能與促進神經元的修復、抑制其膠質細胞的增生和調控神經細胞膜磷脂代謝有關。

4 小 結

近年來，中西醫在VaD的研究中取得較大進展，積累了很多具有重要參考價值的臨床和實驗資料，對臨床治療已提出較多積極有效的治療方法，使更多的VaD病人從中受益，減輕了病人、家庭乃至社會的負擔。然而，到目前為止，對于VaD，無論是中醫學的病因病機，還是現代醫學的病理發病機制，都沒有定論，因此，尚沒有一致認可的VaD治療方案，仍需要廣大醫者進一步進行更多的實驗與臨床研究。今后有必要對VaD的中醫病因病機、辨證分型等開展更加深入的研究，不斷探索中西醫結合新療法，研發針對VaD的特效藥物，延緩VaD發生發展進程。