白細胞介素基因多態性與胃癌的相關性研究進展

聶 甜， 冉子涵， 金 磊

（上海健康醫學院醫學技術學院，上海 201318）

目前，我國胃癌患者死亡率總體呈上升趨勢，胃癌的發生與環境因素和生活方式有關，如飲酒、吸煙、幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染等[1]。胃癌早期癥狀缺乏特異性，易漏診、誤診，因此早發現、早診斷、早治療是降低胃癌患者死亡率、改善預后的重要方法。細胞因子的本質是具有多種生物活性的小分子蛋白質，與相應的受體結合后，可調節細胞及機體的免疫反應。炎性細胞因子與腫瘤的關系是腫瘤免疫學研究的重要內容 ，特別是在胃癌中，炎癥和腫瘤免疫逃逸與胃癌的發生、進展以及預后密切相關[2]。白細胞介素（interleukin，IL）是人體中常見的一種炎癥細胞因子類型，以旁分泌及自分泌的方式驅動腫瘤細胞的轉移、浸潤、生長及血管生成等多種生物學進程；部分IL在胃癌患者血清和癌組織中呈高表達，且與預后相關，可以作為胃癌進展及預后的參考指標[3]。目前，炎癥通路相關基因多態性與腫瘤的關系的研究已成為熱點[4]。人體對有毒有害物質的易感性與耐受性、對疾病的易感性及臨床表現的多樣性、對藥物治療的敏感性等，在很大程度上可以用人類的基因多態性進行闡述[5]。孫瑞營等[6]的研究結果顯示，IL-4和IL-6基因多態性與胃癌發生、發展密切相關； IL-17和IL-22基因多態性與胃癌的發病風險與易感性有關。因此，理論上可以通過對IL基因多態性的研究，尋找胃癌相關的診治靶點。為此，本文擬對IL-4、IL-6、IL-17和IL-22的基因多態性與胃癌的相關性進行綜述。

1 IL-4基因多態性與胃癌的關系

IL-4作為典型的多效性輔助性T細胞（T helper cell，Th）2細胞因子，是評估Th1/Th2平衡和細胞凋亡潛能的關鍵介質，參與了促進B細胞活化、增殖以及誘導T細胞向Th2亞群分化，可通過下調Th1細胞因子的表達和削弱腫瘤微環境中的CD8+T細胞免疫應答來干擾抗腫瘤免疫反應[7-8]。人IL-4基因定位于5號染色體長臂（5q31-33），IL-4基因的變異可能直接或間接地改變IL-4基因啟動子活性和白細胞介素4受體（interleukin-4 receptor，IL-4R）蛋白構象，從而影響IL-4信號轉導[9]。有研究結果顯示，IL-4作為B細胞刺激因子，通過關鍵的抗腫瘤免疫反應通路——mTOR通路調節T細胞分化，IL-4基因多態性與疾病穩定和腫瘤生長速率改變 有關[10]。

吳少鋒[11]通過檢測300例胃癌患者與300例健康對照者IL-4各位點的基因型，并分析基因型頻率差異，發現胃癌組與對照組之間IL-4 rs2243267位點的GC和GG基因型頻率差異有統計學意義（P＜0.05），IL-4 rs2243267 GC和GG基因型頻率升高與胃癌發生風險增加相關，且這種相關性在顯性、隱性及加性遺傳模型下都成立。但該研究存在地區、民族和樣本量方面的局限性，因此結果還需大樣本量研究進一步 驗證。

轉錄的早期步驟是啟動子與目標基因的結合，影響啟動子與轉錄基因結合的因素可影響該基因最終的活化或轉錄活性。IL-4 rs2070874位于IL-4基因啟動子與轉錄基因結合的部位，該位點發生突變時，會影響IL-4活性，進而影響細胞增殖、凋亡及機體炎癥反應。郭欣等[12]探討了河北省漢族成年人群中IL-4 rs2070874基因型頻率與HP感染、胃癌臨床易感性的關系，結果顯示，胃癌組IL-4 rs2070874 TC基因型頻率高于HP感染組和HP未感染組（P＜0.05），提示IL-4 rs2070874基因多態性與胃癌易感性有關。有Meta分析結果顯示，IL-4 rs2243250基因多態性會增加胃癌的發病風險。IL-4基因rs2243250位點（IL-4啟動子的-590位）的C被T取代時，會增加IL-4表達，從而促進胃癌的發生[13]。由于研究對象本身的遺傳背景不同、不同人種樣本量的差異，以及不同胃癌病理類型的影響，該學者的研究結論僅在白色人種中成立[13]。因此，在必要情況下，后續研究可以增大樣本量，并且納入不同種族人群進行IL-4基因rs2243250位點的功能學研究。

2 IL-6基因多態性與胃癌的關系

促炎細胞因子可能會促進腫瘤細胞的一系列生物學過程，而慢性炎癥或能以遺傳控制方式導致癌癥的發生、發展。IL-6是典型的炎癥細胞因子，在不同的組織中，IL-6表現為不同的磷酸化，從而發揮不同的生物學功能。IL-6同時也是一種免疫反應激素，可以刺激參與免疫反應的細胞的增殖和分化，并增強其功能。炎癥與腫瘤之間存在內在聯系，而IL-6是一個銜接炎癥與腫瘤的核心因子，在多種方面參與了胃癌的進展，在炎癥、腫瘤等的形成過程中發揮著不可替代的作用，其水平在一定程度上可鑒別胃潰瘍與胃癌，具有較高的臨床價值[14-15]。

IL-6基因與包括乳腺癌、口腔癌、胃腸道癌、前列腺癌、結直腸癌在內的總體發病風險顯著相關[16]。FISHMAN等[17]的研究結果顯示，IL-6基因啟動子-174位點的多態性與IL-6基因轉錄有關，IL-6轉錄起始位點上游的第174個堿基啟動子區域的C/G轉變導致IL-6 174-C/G多態位點的產生，通過影響IL-6 DNA的轉錄、翻譯，進而影響血清中炎癥因子的水平，致使多種惡性腫瘤的易感性增強。有Meta分析結果顯示，在亞洲人群中，IL-6-174 C/G基因多態性與胃癌的易感性存在正向關聯[18]。王昆齡等[19]的研究結果顯示，攜帶IL-6-174 CC基因型和C等位基因型的個體胃癌發病風險顯著增高，提示IL-6-174 CC基因型為風險基因型，C等位基因是胃癌風險基因。HE等[20]發現，IL-6和IL-6R基因多態性與胃癌發病風險密切相關，在攜帶IL-6 rs1800796 G等位基因（GG/CG）且年齡＞64歲的女性人群中，HP感染個體胃癌發病風險顯著升高。總之，IL-6基因多態性及其相關指標可以為胃癌遺傳學研究提供一定的參考。

3 IL-17基因多態性與胃癌的關系

Th17細胞是一種不同于Th1和Th2細胞的新型第3類效應性CD4+T細胞亞群，IL-17屬于前炎癥因子家族，由Th17細胞分泌，作為一種炎癥介質，通過與相應受體的結合及相互作用，激活兩面神激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉導及轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）通路等一系列信號通路，介導機體炎癥反應和自身免疫性疾病的發生、發展，與腫瘤的發展也密切相關[21-22]。上皮內Th17細胞產生CC趨化因子配體（CC-motif chemokine ligand，CCL）5和CCL20，促進CC趨化因子受體（CC-chemokine receptor，CCR）5+、CCR6+、CD8+細胞毒性T細胞定位于腫瘤組織，阻止腫瘤細胞凋亡、抑制抗腫瘤反應，同時，腫瘤基質產生的IL-17可以促進腫瘤細胞的增殖、存活以及腫瘤血管生成[23-24]。

侯晶晶[25]的研究結果顯示，Th17和Th17細胞相關炎癥因子（IL-17、IL-21、IL-23和轉化生長因子β1）水平與胃癌病情進展呈正相關，因此可將Th17細胞相關因子水平作為判斷疾病進展的指標。有研究結果顯示，與正常胃組織和癌旁組織相比，胃癌組織中IL-17、核因子κB蛋白質65（nuclear factor kappa-B protein 65，NF-κB p65）、磷酸化核因子κB蛋白質65（phosphorylated nuclear factor kappa-B protein 65，pNF-κB p65）、核因子κB抑制蛋白激酶β（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase-beta，IKK-β）和IL-6表達增加（P＜0.05），IL-17可能通過核因子κB（nuclear factor kappa-B，NFκB）信號通路刺激IL-6參與胃癌的免疫調控，促進胃癌的發生、發展，這為胃癌發病機制研究提供了新的思路[26]。IL-17能夠在多種腫瘤細胞及炎癥細胞中經不同的信號通路，如STAT3信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路等[27]來發揮作用，可通過促使機體內成纖維細胞及內皮細胞生成血管來促進腫瘤的發展[22]。

有研究發現，IL-17A在胃癌中過度表達，位于IL-17A基因啟動子區的rs2275913位點多態性是關鍵因素[28]。在漢族人群中，IL-17A基因rs2275913位點AA基因型的個體胃癌發病風險顯著升高[29]。殷珍珍等[30]的研究結果顯示，胃癌組IL-17A rs2275913 AA基因型分布頻率（19.4%）顯著高于對照組（8.3%）（P＜0.05），AA基因型與胃癌易感性增加密切相關（比值比值為2.891）。有病例對照研究結果顯示，年齡＞64歲者胃癌的發生風險與IL-17A rs3748067 T等位基因相關[31]。有Meta分析結果顯示，IL-17A rs2275913和IL-17F rs763780位點多態性在等位基因模型、顯性模型、隱性模型和共顯性模型上的總體影響均有顯著差異（P＜0.05），提示IL-17基因多態性與胃癌易感性顯著相關[32-33]。在亞洲人群中，IL-17A-197G/A可增加包括胃癌在內的多種類型惡性腫瘤的患病風險[34]。

總之，IL-17基因多態性可能與胃癌的發生、發展密切相關，全面了解IL-17在胃癌組織表達增高及其促進胃癌進展的可能機制，可為尋找胃癌的免疫治療新靶點提供理論依據和 參考。

4 IL-22基因多態性與胃癌的關系

IL-22屬于IL-10家族，也被稱為IL-10相關T細胞衍生的可誘導因子。IL-22主要通過與IL-22受體結合，啟動一系列下游信號通路，如JAK/STAT通路、MAPK通路，并通過與細胞表面受體的結合，促進細胞內STAT3的激活，從而促進腫瘤的發展，因此IL-22有作為消化系統惡性腫瘤診斷及治療新靶點的潛力[35]。

在人類基因組計劃中，IL-22基因的許多單核苷酸多態性位點被發現與胃癌風險相關[36]。LIAO等[37]的研究結果顯示，IL-22基因多態性（rs1179246位點的C等位基因、rs2227485位點的C等位基因、rs4913428位點的A等位基因、rs1026788位點的A等位基因和rs7314777位點的T等位基因）與胃黏膜相關組織淋巴瘤易感性有關，揭示了IL-22與胃癌在基因水平上的關系。QIN等[38]采用聚合酶鏈反應和DNA測序方法對IL-22基因的位點進行分析，發現rs1179251位點的多態性和胃癌發生風險有關，且與胃癌晚期、淋巴結轉移及遠隔轉移有關。IL-22基因rs1179251位點的CC基因型可增加慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生和結構異常的風險，CC基因型與HP感染有關[39]。IL-22 rs2227481 C＞T基因多態性與中國漢族人群的肝癌、肺癌和胃癌發病風險降低密切相關，IL-22 rs2227481 T等位基因可通過增加轉錄抑制因子POU2F3的結合親和力來降低IL-22的表達，從而降低腫瘤易感性[40]。目前仍缺乏關于IL-22基因多態性和胃癌相關性的直接證據，IL-22在胃癌發生、發展過程中的作用機制尚不清楚，還有待進一步研究。

5 總結和展望

胃癌是一種早期診斷較困難的消化道惡性腫瘤。IL是與胃癌發病風險密切相關的常見炎癥因子，可通過各種方式影響胃癌的發生、發展。IL基因多態性在胃癌的診治方面有許多潛在的應用價值。IL-4基因多態性的改變可影響IL-4信號轉導，進而通過調節Th1/Th2平衡來干擾抗腫瘤免疫反應。IL-6基因多態性位點可影響IL-6基因的轉錄、翻譯，進而影響血清中炎癥因子的水平，增加惡性腫瘤的易感性。IL-17能夠在多種腫瘤細胞及炎癥細胞中通過不同的信號通路來發揮作用。IL-22基因多態性可降低胃癌的發生風險。目前，關于IL基因多態性與胃癌相關性的研究尚存在諸多不足：一是研究僅限于單個基因和胃癌關系的研究，對于多個基因之間聯合作用的探討略有不足；二是缺乏對IL基因SNP位點的功能研究，且未明確遺傳因素在胃癌發病機制中的作用，也無法完全解釋胃癌的發病機制；三是缺乏大樣本量的研究，病例來源單一，未能完全排除潛在因素的影響。期待更多的研究成果進一步闡明IL基因在胃癌中的調控機制，為胃癌的臨床診治提供新的實驗室 證據。