網絡分析在癌癥病人癥狀管理中的應用研究進展

楊 晨，劉風俠

河北醫科大學第四醫院，河北 050000

據GLOBOCAN 2018 全球癌癥統計，全球新增癌癥病人約1 808 萬例，死亡病例約956 萬例，我國分別約占23.7%和30.0%，發病率和死亡率均高于全球平均水平，癌癥已成為危害我國居民健康的主要原因[1-2]。癌癥本身及治療的相關因素會導致一系列相互影響、相互依存的多重并發癥狀，嚴重影響病人的生活質量[3-4]，亟須對這些癥狀進行有效的管理。因網絡分析能夠構建觀測變量之間關系的網絡模型，進而從整體的角度以圖的形式可視化呈現網絡中各變量的重要程度及其復雜的關聯關系，近年來在癌癥病人的癥狀研究中得到了一定發展。網絡分析是將某一系統的內部特征以網絡的形式呈現，主要由“節點”（代表變量）和“連線”（代表變量間的信息）組成，能夠展現癌癥病人癥狀網絡中的重要節點及網絡結構特征，幫助理解癌癥病人癥狀的發生機制，為癌癥病人的癥狀管理提供新的突破點，進而促使整個癥狀網絡向更好的方向變化[5]。本研究主要綜述網絡分析在癌癥病人癥狀管理中的研究進展，以期為我國更好地進行癌癥病人的癥狀管理提供參考。

1 網絡分析的基本原理

網絡分析最早可追溯到1735 年Leonard Euler 解決的哥尼斯堡橋梁建設問題，隨著數學中圖論的出現,網絡分析及其數據擬合方法在之后得到了極大的發展[6]。網絡科學是研究復雜網絡的領域，包括計算機網絡、技術網絡、生物網絡和社會網絡等[7]，網絡分析在醫學領域的應用有人類疾病網絡、代謝網絡、大腦的功能連接和基因調控網絡等[8-11]。精神病理學最先將癥狀作為網絡中的變量探討癥狀間的相互作用[12]，而后一些學者開始了對癌癥病人癥狀網絡的相關研究。僅考慮節點間是否存在連線的網絡稱為無加權相關網絡，連線僅代表節點間聯系的有無，而加權相關網絡的連線還表達節點間聯系的附加信息，例如節點間的連接強度[7]，加權相關網絡較無加權相關網絡能更完整地描述網絡內的信息。網絡還可以分為有向網絡和無向網絡，無向網絡節點間有或沒有連接，且連接沒有指向性；有向網絡任意2 個節點之間可能有0、1 或2 個連接，連接具有方向性。在加權相關網絡中，隨著節點數量的增加可能會出現虛假關系，即節點間加權值較小的連線可能反映弱的和潛在的偽相關。對此，可使用偏相關系數來創建變量間的關系，并引入懲罰因子(penalization factor),如圖像最小絕對值收斂和選擇算法(graphic least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)[13]，將聯系較弱的連線刪除，使生成的網絡更簡潔，只反映數據中最重要的關系。偏相關網絡模型是以加權相關網絡為基礎的一種模型[14]，偏相關系數絕對值的取值范圍為0～1,某兩個節點之間的偏相關系數指的是在保障網絡中的其他信息恒定后這兩點之間的相關,因此也被稱作“條件獨立性相關”[6]。使用LASSO 需要設置調優參數λ，選擇的λ 值越高，從網絡中移除的邊越多。此外，需要通過最小化擴展貝葉斯信息準則（EBIC）選擇最優網絡模型，它可以提高生成網絡的準確性和可解釋性,EBIC 使用的超參數γ 一般設置為0.5[15]。Fruchterman-Reingold 算法用來繪制網絡計算最優布局，使得強度和連接較少的節點被放置得更遠，強度和連接較多的節點被放置得更近[16]。

對于橫斷面數據，常用的網絡模型是成對馬爾可夫隨機場模型(PMRF)，PMRF 是一個無向網絡模型，這也是網絡分析在癌癥病人癥狀研究中最常用的模型。根據不同的數據類型，使用不同的PMRF 模型，連續型變量采用高斯圖論模型(GGM)；二分類變量采用伊辛模型(Ising model)；當數據包含分類變量和連續變量時，采用混合圖形模型(mixed graphical)[17-18]。對于縱向數據,有研究者提出了采用變量之間的回歸系數來表示節點間連線數值的分析方法[19]。在縱向網絡模型中,由于變量測量在時間上有先后順序,變量之間的相互預測成為可能。針對不同種類的縱向數據,研究者逐步發展出了其他種類的網絡模型,例如針對單一觀測變量時間序列數據的向量自回歸模型[20]和主成分自回歸模型[21],針對多個觀測變量的多層自回歸網絡模型以及針對少數幾個測量時間點的交叉滯后網絡模型[19]。

2 網絡分析的主要指標

構建癌癥病人的癥狀網絡可以得到描述癥狀間關聯關系和網絡結構的指標，包括描述節點特征的指標和描述網絡整體特征的指標。

2.1 描述節點特征的指標 在網絡中描述節點特征的指標有中心性、可預測性和集群性。中心性代表了一個節點與其他節點聯系的多少、強度以及緊密程度,改變中心性高的節點會影響許多其他節點[6]。中心性指標包括強度、接近中心性和中介中心性。強度是某節點所有連線的加權值之和，是節點連接數量和強度的量化，量化了一個節點直接連接到其他節點的良好程度，用于測量網絡中節點的重要性。接近中心性是一個節點與其他節點之間的平均最短路徑長度的倒數，它衡量節點與其他節點聯系的密切程度[22]。中介中心性是某節點在其他任意兩節點最短路徑上的頻率，用于測量某節點在其他節點聯系中的重要性[23]。可預測性用來表示某一節點的變異在多大程度上可以由與其相連節點的變異所預測，網絡中所有節點的平均可預測性反映該網絡受到網絡外因素的影響程度,如果平均可預測性較高,即說明該網絡結構內部能較好地相互預測,外部因素能解釋的變異較少[6]。集群性關注的是與某一特定節點相連的一系列節點之間的聯系，一個節點的集群性通過局部聚集系數衡量[6]，一個節點集群中節點彼此之間高度互聯，而與該集群之外的節點連接較差。在無向網絡和有向網絡中都可以估計出整個網絡的全局聚類系數。

2.2 描述網絡整體層面的指標 在網絡中描述網絡整體層面的指標有連接強度、傳遞性和小世界指標。其中網絡連接強度越高，整個網絡的連接就越緊密,內部穩定性越高；傳遞性即全局聚集系數，和節點的聚集系數具有高度相關性,傳遞性越高，表明網絡中的變量更容易兩兩聚集；小世界指標反映的是和隨機網絡相比，任意兩節點通過其他節點產生聯系的難易程度，小世界特點為具有高連接強度、節點間平均路徑較短、整體聯系緊密等[12,24]。

3 網絡分析在癌癥病人癥狀研究中的應用

3.1 網絡分析在癌癥病人癥狀研究中的應用方法 網絡分析可以在R 語言中極為便捷地進行，主要包括構建網絡、中心性分析和評估網絡的準確性及穩定性3 個基本步驟。使用R-package 擬合一個適合的無向加權網絡模型，通過LASSO 以及EBIC 生成簡潔的模型。使用qgraph R-package 將網絡可視化呈現，其中正負關聯的連線可以用不同顏色加以區分，加權邊通過邊的粗細反映節點間關系的強度，邊越粗表示關系越強[25]，使用Fruchterman-Reingold 算法進行網絡布局。之后分析中心性指標，研究表明強度是最穩健的中心性指標[12]。最后，對網絡模型使用R-package bootnet 進行準確性和穩定性檢查，邊權值的準確性是通過計算其估計的置信區間(如95%CI)檢驗；通過相關穩定性(CS)系數量化中心性指標的穩定性，CS系數≥0.7 表示中心性指標越穩定，建議CS 系數不低于0.25，最好高于0.5[19]。

3.2 網絡分析在癌癥病人癥狀研究中的應用現狀

3.2.1 識別核心癥狀 中心性指標可以反映某節點在網絡中的重要程度，即作為判定其是否為核心節點的依據[26]。Luo 等[27]研究了996 例中國病人的癌癥復發恐懼(FOR)現象，確定了FOR 網絡的核心癥狀為擔心/擔心復發。Rha 等[28]從癥狀發生頻率的角度構建了249 例癌癥病人的癥狀網絡并分析中心性指標，發現疲勞是網絡中最核心的癥狀，強度最高，聯系最緊密。有研究分別從癥狀發生頻率、嚴重程度和困擾程度的維度構建了接受化療的1 328 例癌癥病人的3 個癥狀網絡，發現癥狀網絡會因用于創建網絡的維度不同而略有不同[29]。分析中心性指標時，在癥狀發生頻率網絡中惡心位于第1 位，其次是食欲缺乏；在嚴重程度和困擾程度網絡中，食欲缺乏為第1 位。葉艷欣等[30]構建了511 例癌癥病人治療間歇期的癥狀網絡，發現疲乏和悲傷感是癌癥病人治療間歇期的核心癥狀和最重要的癥狀。基于網絡分析理論，中心性指標排名較前的癥狀可能成為治療干預的目標，因其可對網絡產生較大影響，所以對核心癥狀的干預可能會減少其他癥狀的出現。

3.2.2 識別網絡社區 網絡社區即一組緊密相連但與網絡中其他節點連接稀疏的節點集群[7]，其中在癥狀網絡中識別出的網絡社區就是癥狀群，癥狀群的識別也是促進癥狀科學和精準健康的一項重要任務。在社區中存在許多連接且連接較強的癥狀被定義為穩定癥狀，該癥狀被認為維持著網絡社區的穩定性；屬于多個社區并連接不同社區的癥狀被定義為橋梁癥狀，橋梁癥狀具有傳遞性[31]，可以作為判斷出現新癥狀的早期指標，對網絡結構的演變具有重要意義[32]。社區檢測可以識別出網絡社區，方法有spinglass算法、walktrap算法以及派系滲透法(CPM)等[33]。有學者采用walktrap算法識別出了接受化療的病人癥狀網絡中存在的癥狀群[29]。Bobevski 等[34]構建了癌癥病人的意志消沉癥狀網絡，意志消沉的定義是難以適應壓力源，感覺自己處于困境中，經歷了無助、絕望、失去信心和生活意義等體驗，研究得到了失去希望和意義、非特定情緒性、誘捕和抑郁癥狀4 個癥狀群，還探討了4 個癥狀群與抑郁、心理調整和自殺的關系。還有學者在高質量疾病癥狀關聯的大規模癥狀網絡中區分獲得了208 個跨疾病的典型癥狀群，發現即使在不同的疾病條件下，相同癥狀群中的癥狀仍傾向于共享更高程度的基因和蛋白-蛋白相互作用(PPIs)，并具有更高的功能同質性[35]。Henneghan 等[36]在66 例平均化療結束3 年后的乳腺癌病人的癥狀-細胞因子網絡中發現癥狀和細胞因子成了2 個獨立的網絡社區，且白細胞介素-2 成為橋梁癥狀連接了兩個社區。以上研究表明，網絡分析在幫助識別網絡社區（或癥狀群）及橋梁癥狀的同時，有助于理解癌癥病人癥狀發生發展的潛在機制。

3.2.3 比較兩組癥狀網絡間的差異 網絡間的差異包括網絡結構、邊緣強度和全局強度，可使用R Package Network Comparison Test（NCT）進行，適用的數據類型為連續型變量和二分類變量，目前最多可比較2 個癥狀網絡間的差異。有學者在結束初始治療后的7 種癌癥病人(結直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、慢性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)樣本中評估了癌癥類型、治療方案、短期和長期幸存者之間的癥狀網絡差異，結果發現乳腺癌的網絡結構不同于結直腸癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤以及慢性淋巴細胞白血病，原因主要是乳腺癌網絡中不存在惡心嘔吐和食欲缺乏間的聯系；慢性淋巴細胞白血病網絡中的疲勞和情緒癥狀之間的聯系比乳腺癌更強；接受放射治療的病人相較于未接受放射治療的病人，其認知癥狀和食欲減退之間有額外聯系，疲勞和惡心嘔吐之間的聯系更強；長期幸存者（≥5 年）相較于短期幸存者（＜5 年）的情緒癥狀與食欲缺乏以及睡眠問題與腹瀉之間存在額外的弱聯系[37]。不同的癥狀網絡間存在差異，且因癌癥病人間存在的異質性導致各自的癥狀表現不完全相同，這就促使區分不同的亞組，亞組間的差異還能為針對性干預提供新的切入點。未來研究可以從不同的社會人口學資料（如年齡、性別）和臨床疾病資料（如癌癥診斷、病理分期、治療方案、合并癥）比較癥狀網絡間的差異。

3.2.4 呈現癥狀與其前驅因素、生活質量的關系網絡 了解癥狀的前驅因素可以及時規避風險因素，利用保護因素。Schellekens 等[38]使用342 例尋求心理護理癌癥病人的橫斷面數據，將癌癥病人的癥狀以及風險和保護因素納入一個網絡中，探討癥狀與因素間是如何相互關聯的；結果發現，在風險因素中，無助和身體癥狀與疲勞之間的關系最為突出；在保護因素中，疾病接受程度較其他因素擁有更多和更強的聯系。此網絡確定了癥狀與風險因素（無助、身體癥狀）和關鍵保護因素（接受度）的關鍵聯系，有助于識別出易出現相關癥狀的人群，并在癥狀發生前及時干預，延緩或阻止癥狀的發生發展。

癌癥病人的多重癥狀嚴重影響其生活質量，有研究結果表明癌癥相關生理和心理癥狀(CPPS)與生活質量在不同的生活質量領域和癌癥階段可能具有不同的相關性[39]。在此基礎上，Shim 等[40]選取了256 例胃癌病人術前、術后1 周和術后3～6 個月3 個時間點，分別構建了3 個癥狀網絡，網絡中的節點包括CPPS、焦慮和抑郁以及反映生活質量的5 個領域（生理狀況、家庭/社會狀況、情感狀況、功能狀況和對胃癌的擔憂），探討CPPS 和生活質量之間隨時間推移的關聯模式以及哪個癥狀或領域在CPPS 和生活質量領域之間的關聯中起核心作用或橋梁作用；結果發現，3 個時間點的癥狀網絡在CPPS 和生活質量之間具有不同程度的聯系，焦慮與所有時間點的情緒狀況和術后1 周的生理狀況密切相關；抑郁與術前和術后3～6 個月的功能狀況、術后1 周對胃癌的擔憂和術后3～6 個月的生理狀況有關，痛苦和悲傷是3 個網絡中最核心的癥狀，焦慮、抑郁和情感狀況是在所有時間點連接CPPS 和生活質量的橋梁。治療心理困擾、提升情感狀況和生理狀況可作為整個癌癥病程的高影響干預目標。

4 對我國癌癥病人癥狀管理的啟示

4.1 干預網絡中的關鍵節點 網絡分析為癌癥病人的癥狀管理提供了4 種干預措施：①對核心癥狀的干預，核心癥狀對整個網絡的影響最大[41]；②對橋梁癥狀的干預，可中斷節點或社區間的連接，阻止癥狀網絡向不利的方向發展；③對前驅因素的干預，消除癥狀網絡的觸發條件[42]；④對網絡間的差異點進行精準化重點干預。

4.2 加強癥狀與其相關概念的關系研究 由于網絡分析可以呈現網絡內部結構和節點間的關系，使癥狀網絡中加入其他相關概念節點并探討其與癥狀間的相互關系成為可能。目前，已有研究納入了細胞因子、影響因素和生活質量等，未來可以依據研究目的探討更多其他類型癌癥病人的癥狀相關網絡，并在網絡中納入新的概念節點，調查其與癥狀間的關系；此外，還可以加強學科間的交流合作，促進對癥狀群潛在機制的探索研究。

4.3 開展個體層面的網絡分析和縱向網絡分析 目前，應用于癌癥病人癥狀網絡的研究均為群體層面的橫斷面網絡分析，未來可以發展個體層面的網絡分析。因不同個體各有其特殊性，個體層面的網絡分析有利于精準地展示個體的癥狀網絡，有利于制定個性化的管理方案，促進個體的身心健康[6]。同時，未來可進行縱向網絡分析，在癥狀網絡中增加時間維度，呈現網絡的連續動態變化，以探討癥狀發生的前后順序，判定其因果關系；追蹤癥狀隨時間的變化情況，以確定不同疾病階段的最佳干預時機。

5 小結

癌癥病人在患病期間會經歷一系列相互關聯的復雜癥狀，網絡分析能夠以圖的形式從整體的角度可視化呈現其癥狀相關網絡，并突出網絡中的關鍵節點及節點間的聯系，有助于了解癥狀的發生發展機制，提供精準化的干預目標以優化癌癥病人的癥狀管理。目前，網絡分析在癌癥病人癥狀研究中的應用較少，日后護理人員可以在不同的癌癥病人樣本中進行網絡分析研究，并嘗試開展個體層面的和縱向的網絡分析以豐富癌癥病人的癥狀網絡，并積極開展干預試驗對網絡分析所得結果進行驗證。