補腎中藥治療骨缺損的研究進展

蘇睿，梁健，宋泉生，伍亮*

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仙葫院區(qū)骨一科，廣西南寧 530023）

0 引言

骨缺損又稱骨不連，主要是由創(chuàng)傷、感染、腫瘤等因素引起的骨骼缺失，骨骼超過正常的愈合時間而未愈合者，是骨科的常見病，同時也是世界性難題[1]。隨著經(jīng)濟發(fā)展，由車禍、高處墜落等導(dǎo)致的高能量損傷、骨腫瘤、骨骼畸形等疾病導(dǎo)致骨缺損的發(fā)病率逐年上升，并且該病的治療周期長，并發(fā)癥較多，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也為患者及社會帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于骨缺損的治療主要是從自體骨移植、同種異體骨重建以及人工骨材料三種方式進行骨重建，關(guān)鍵是促進骨再生，以恢復(fù)骨組織的形態(tài)、結(jié)構(gòu)與功能[3]，但是都存在不同程度的缺陷，有其局限性。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“腎主骨”等理論的指導(dǎo)下，補腎中藥在促進骨折愈合修復(fù)、提高骨缺損的成骨質(zhì)量、縮短治療周期方面存在大的潛在價值。

1 中醫(yī)治療骨缺損的基本理論

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對于骨缺損并沒有相關(guān)概念的描述，但根據(jù)其癥狀特點，屬于“骨虛”“骨痿”的范疇[4]。中醫(yī)學(xué)的基本理論認(rèn)為腎與骨關(guān)系密切，“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨”，“腎在體為骨，主骨生髓”，認(rèn)為骨骼的正常生長發(fā)育與與腎的功能密切相關(guān)，腎氣固秘充盈，則生髓有力，骨骼堅固；腎氣虧虛、腎失濡養(yǎng)，則骨骼脆弱，容易導(dǎo)致骨折的不愈合和延遲愈合[5-6]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，骨缺損后病灶區(qū)骨細(xì)胞網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)退行性變化，內(nèi)分泌功能減弱，而鄰近健康骨細(xì)胞分泌功能增強，阻斷了骨細(xì)胞間通訊，導(dǎo)致骨陷窩及骨小管中液體流速及成分發(fā)生變化，溶解氧減少，從而引起骨細(xì)胞凋亡并釋放炎性細(xì)胞因子，加速骨細(xì)胞凋亡，抑制骨修復(fù)[7]。臨床研究證實，補腎中藥通過多條途徑影響骨代謝，促進鈣磷等礦物質(zhì)鹽的沉積，抑制成骨細(xì)胞凋亡，促進骨形成，達到增加骨密度、改善骨骼的微細(xì)結(jié)構(gòu)、緩解疼痛的作用[8]。通過補腎益精生髓，能夠促使骨基質(zhì)鈣鹽沉積在骨折部位，加快骨生長因子的合成，提高成骨細(xì)胞數(shù)量，促進骨折快速愈合，并提高骨痂質(zhì)量[9]。

2 補腎中藥

腎為先天之本，主骨生髓，髓充于骨，骨得髓養(yǎng)而堅韌有力。骨的生長發(fā)育以及骨折修復(fù)愈合均與腎密切相關(guān)。若腎氣虧虛、腎精不足，則生髓乏源，導(dǎo)致骨折處愈合時間延長甚至不愈。補腎藥物就是通過骨折后期腎精虧損的病機，通過補益腎氣、益精填髓、補腎壯骨，使筋骨及經(jīng)脈得到濡養(yǎng)，以促進骨缺損部位骨基質(zhì)鈣鹽沉積，促進骨形成，加速骨質(zhì)生長[10]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，補腎藥物可以調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌功能，有助于促進轉(zhuǎn)化生長因子β1表達，促使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）成骨分化，增強早期血清骨鈣素水平，并可提高骨外膜及髓腔骨形態(tài)發(fā)生蛋白表達，促進骨折處礦物沉積，促進機體對鈣的吸收，降低骨的轉(zhuǎn)換率，減少骨量丟失，提高骨密度，促進骨折愈合[11-12]。

2.1 單味中藥及其成分的研究

2.1.1 骨碎補

骨碎補具有療傷止痛、補腎強骨等功效，其內(nèi)含有黃酮、三萜、酚酸及其苷等多種有效成分，可以抗骨質(zhì)疏松、促進骨折愈合、促軟骨再生等生物活性，治療骨科疾病療效顯著，是歷代臨床常用中藥[13]。李晉玉等[14]認(rèn)為，骨碎補總黃酮可以促進β-catenin、LRP5、Runx2等成骨基因的表達，下調(diào)GSK-3β的表達，通過激活經(jīng)典Wnt/β-cateninjingdian 信號通路促進成骨細(xì)胞增殖分化。黃敏玲等[15]應(yīng)用骨碎補總黃酮干預(yù)大鼠股骨缺損模型，發(fā)現(xiàn)骨碎補總黃酮能激活Notch通路，促進VEGF、CD31、BMP-2的表達，促進成血管-成骨耦聯(lián)，從而促進骨修復(fù)。姜自偉等[16]將骨碎補總黃酮應(yīng)用于SD大鼠牽張成骨模型中，發(fā)現(xiàn)骨碎補總黃酮可以促進牽張區(qū)的骨痂形成，提高局部ALP和BMP-2的含量，增加骨密度、骨礦密度以及新骨的生物力學(xué)性能。江麗霞等[17]應(yīng)用骨碎補總黃酮和骨膜細(xì)胞共同培養(yǎng)，并將其注入兔橈骨骨不連模型處，發(fā)現(xiàn)骨碎補總黃酮可以通過促進骨膜細(xì)胞ALP和鈣結(jié)節(jié)的表達，促進骨膜細(xì)胞增殖、分化為成骨細(xì)胞，達到治愈骨不連的作用。通過以上實驗可知，骨碎補總黃酮具有促進成骨細(xì)胞增殖分化、增加骨密度、促進骨形成的作用，對骨缺損的治療具有較好的效果，但目前仍停留于細(xì)胞實驗和動物實驗階段，期待早期應(yīng)用于臨床

2.1.2 淫羊藿

淫羊藿苷是中藥淫羊藿的主要有效成分，包括多糖類、黃酮類等，經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，淫羊藿苷具有改善血液循環(huán)、調(diào)節(jié)骨代謝、預(yù)防或減緩骨細(xì)胞的凋亡、加速骨形成、促進骨折修復(fù)等作用[18-19]。韓愈等[20]發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷與磷酸鈣骨水泥形成的蛋白載體修復(fù)，可以提高ALP的表達和修復(fù)愈合程度，對骨缺損具有較好的治療效果。唐俊杰等[21]將含有淫羊藿苷復(fù)合支架植入兔脛骨骨缺損處，隨著時間的延長，骨缺損處可發(fā)現(xiàn)大量的骨小梁、骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，空白對照組呈現(xiàn)凹陷愈合，但其硬度較正常骨組織低，表明淫羊藿苷具有明顯的成骨性和骨缺損修復(fù)作用，加速骨折的愈合。鐘秀霞等[22]通過實驗發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可以誘導(dǎo)骨膜細(xì)胞在聚己內(nèi)酯三維支架中形成細(xì)胞支架復(fù)合組織工程骨，植入骨缺損處后可以促進成骨細(xì)胞的增殖分化、骨痂和骨小梁的生成、骨缺損的連接，可有效修復(fù)兔骨缺損。

2.1.3 川續(xù)斷

川續(xù)斷性味苦、甘、辛,微溫,歸肝腎經(jīng)，具有補肝腎，強筋骨的作用,臨床上常用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛、肌腱損傷、跌倒、骨折等骨傷科疾病[23]。續(xù)斷總皂苷和續(xù)斷皂苷Ⅵ是川續(xù)斷的主要活性成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，續(xù)斷總皂苷和續(xù)斷皂苷Ⅵ具有促進BMSCs、成骨細(xì)胞增殖、分化，抑制破骨細(xì)胞的活性等作用[24]。毛晴[25]通過動物實驗表明,不同濃度的續(xù)斷總皂苷均能促進成骨細(xì)胞增殖，其中20μg/mL的川續(xù)斷總皂苷為最佳濃度。陳佩佩等[26]應(yīng)用川續(xù)斷皂苷Ⅵ干預(yù)大鼠正畸牙周組織發(fā)現(xiàn)，川續(xù)斷皂苷Ⅵ可明顯推動牙周改建并加速正畸牙移動，這可能是通過影響破骨細(xì)胞的活性實現(xiàn)的。此外，低濃度的川續(xù)斷皂苷Ⅵ可通過上調(diào)ALP的表達，進而促進BMSCs的增殖和成骨分化，且對BMSCs細(xì)胞無毒性[27]。

3 中藥復(fù)方

3.1 補腎方

補腎方是基于中醫(yī)補腎法思想指導(dǎo)下的代表方劑，具有補腎、生髓、堅骨的功效，臨床上可以改善骨折愈合、縮短病程。張嚴(yán)等[28]應(yīng)用補腎方聯(lián)合骨膜原位成骨治療腎虛型大鼠股骨骨缺損模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補腎方可以增強骨膜原位成骨對骨組織中的TGF-β1、VEGF、BMP-2、Runx-2 mRNA的表達，通過刺激成骨細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化，增強骨組織的成骨分化和血管形成能力，有效促進骨缺損的愈合。

3.2 右歸丸

右歸丸具有溫補腎陽、填精止遺的功效，對腎陽虛證型骨質(zhì)疏松性骨缺損的治療具有明顯的促進作用。胡中青等[29]應(yīng)用右歸丸干預(yù)BMSCs治療骨質(zhì)疏松性骨缺損的小鼠模型，與單純應(yīng)用右歸丸相比，6周后前者的β-Catenin、BMP-2、Runx2/Cbfa1、BGP和E2含量顯著升高，ALP和TRAP含量顯著降低，蘇木精-伊紅染色病理組織檢測發(fā)現(xiàn)骨小梁數(shù)目增多、結(jié)構(gòu)變寬，骨小梁的連接和排列形態(tài)較后者顯著改善，表明右歸丸通過激活β-Catenin促進BMSCs成骨分化，從而促進骨質(zhì)疏松性骨缺損骨愈合。

3.3 補腎壯筋湯

補腎壯筋湯是清代著名醫(yī)學(xué)家錢秀昌所著《傷科補要》里的方劑，具有補益肝腎、強筋壯骨的功效[30]。李宇等[31]將補腎壯筋湯聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖作用于膝軟骨缺損的大鼠模型，用藥3個月后發(fā)現(xiàn)軟骨缺損處被填平，關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)平整、光滑，與周邊軟骨組織融合為一體，單用鹽酸氨基葡萄糖組的股骨髁軟骨缺損處仍可見少許凹陷，缺損表面不平整，修復(fù)程度較中西藥聯(lián)合欠佳，而模型組的軟骨表面凹凸不平，表明補腎壯筋湯可以增強鹽酸氨基葡萄糖對大鼠膝軟骨缺損的修復(fù)作用，療效優(yōu)于單用鹽酸氨基葡萄糖[31]。

3.4 金匱腎氣丸

腎氣丸出自東漢著名醫(yī)學(xué)家張仲景的《金匱要略》，具有補益肝腎等功效，原文中腎氣丸的藥物用量為干地黃八兩，桂枝、附子各一兩，薯蕷(山藥)、山茱萸各四兩，澤瀉、茯苓、牡丹皮各三兩。汪玨等[32]對124例行經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)的骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折患者連續(xù)口服金匱腎氣丸4周后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，金匱腎氣丸可明顯增加患 者的骨密度，改善椎體結(jié)構(gòu)，提高患者生活質(zhì)量。

張倩等[33]選取40只9月齡去卵巢大鼠復(fù)制PMOP模型，應(yīng)用金匱腎氣丸濃縮液連續(xù)灌胃3個月后發(fā)現(xiàn)，金匱腎氣丸通過影響大鼠血清中ALP、IL-6及OPG的表達，從而抑制破骨細(xì)胞活性，促進骨形成，增加模型大鼠的骨密度。

4 總結(jié)與展望

骨缺損是骨科臨床的常見病，同時也是骨科醫(yī)生面臨的難題。目前臨床上治療骨缺損主要是通過骨移植手術(shù)，常見的骨移植材料主要是自體骨、同種異體骨、異種骨、人工骨移植四大類，但均存在不同程度的不良反應(yīng)，如自體骨移植會增加患者的創(chuàng)傷，并且由于自體骨供應(yīng)有限，無法適用于大面積的骨缺損，而同種異體骨會引起免疫排斥反應(yīng)，為術(shù)后的恢復(fù)帶來不便。

中醫(yī)藥文化源遠(yuǎn)流長，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)雖然無骨缺損的具體病名，但是根據(jù)其臨床癥狀辯證屬于“骨虛”“骨痿”的范疇。在中醫(yī)“腎主骨生髓”理論的指導(dǎo)下，通過運用補腎法達到促進骨骼生長、促進骨折愈合的目的。但目前，對于補腎中藥治療骨缺損的研究大部分處于實驗階段，尚未大范圍應(yīng)用于臨床，因此大多數(shù)臨床醫(yī)師治療骨缺損仍是通過傳統(tǒng)的手術(shù)方法，進一步限制了中醫(yī)藥對于骨缺損的治療。筆者通過總結(jié)上述相關(guān)學(xué)者的經(jīng)驗，為研究中醫(yī)藥治療骨缺損的相關(guān)學(xué)者提供參考依據(jù)，以期促進中醫(yī)藥治療骨缺損的進程。