運(yùn)動(dòng)改善抑郁癥患者骨骼健康的作用和分子機(jī)制

李文秀 陳祥和 劉波

揚(yáng)州大學(xué)體育學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225009

抑郁群體呈逐年上升趨勢(shì)，其危害不可小覷，且骨量丟失引發(fā)的骨折風(fēng)險(xiǎn)升高與抑郁癥有顯著的相關(guān)性[1-2]。Yirmiya等[3]在評(píng)估抑郁癥和骨密度之間及骨密度和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物之間的關(guān)聯(lián)時(shí)發(fā)現(xiàn)抑郁患者骨密度低于非抑郁者，其中高達(dá)15 %的抑郁癥患者出現(xiàn)骨質(zhì)流失。目前關(guān)于抑郁癥的作用機(jī)制主要有以下4個(gè)方面：①神經(jīng)遞質(zhì)失衡；②下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)軸持續(xù)激活引發(fā)的功能紊亂；③神經(jīng)細(xì)胞可塑性及相關(guān)信號(hào)通路改變；④細(xì)胞因子的異常分泌。多巴胺(dopamine，DA)能通過(guò)環(huán)狀單磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)/蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)途徑抑制破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)分化，而去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)能夠通過(guò)蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow stromal cells，BMSCs)的增殖。抑郁癥患者血清多巴胺、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)水平降低，導(dǎo)致OC抑制作用降低、BMSCs成骨分化作用減弱，導(dǎo)致骨代謝紊亂。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (insulin like growth factor-1，IGF-1)能共同調(diào)節(jié)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)/ p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路來(lái)影響Runt家族相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(runt related transcription factor2，Runx2)及Sox9表達(dá)進(jìn)而調(diào)控軟骨細(xì)胞的增殖和分化，而抑郁癥患者BDNF水平降低，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞增殖、發(fā)育異常。另外，抑郁癥患者中過(guò)量糖皮質(zhì)激素(gas chromatography，GC)與特異性受體GR結(jié)合會(huì)抑制WNT/β-catenin經(jīng)典途徑并上調(diào)核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa Bligand，RANKL)表達(dá)、下調(diào)骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)表達(dá)，使得成骨細(xì)胞(osteoblast，OB)形成減緩并促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡。

1 抑郁癥患者骨健康研究

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)失衡與骨健康

抑郁癥發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中DA、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、乙酰膽堿、NE等神經(jīng)遞質(zhì)水平顯著相關(guān)[4]。DA可通過(guò)影響OC、OB和骨細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及發(fā)育，來(lái)影響骨吸收和骨重建進(jìn)而調(diào)控骨代謝[5]。不同來(lái)源的5-HT對(duì)骨的作用并不相同，腦源性5-HT可作用于下丘腦腹內(nèi)側(cè)核的5-HT受體HTR2c，活化CaM信號(hào)通路，使CREB激活后對(duì)交感骨的自然生長(zhǎng)神經(jīng)產(chǎn)生抑制，進(jìn)而使骨量增加[6-7]；而腸源性5-HT可對(duì)骨形成產(chǎn)生負(fù)向調(diào)節(jié)。NE能直接作用于OC及其前體細(xì)胞上的β-AR增加OC的活性。已有研究[8]表明抑郁癥患者的NE較于正常人顯著降低，NE在調(diào)節(jié)BMSCs方面起重要作用。

1.2 HPA軸與骨健康

HPA軸興奮時(shí)主要分布在下丘腦室旁核的神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)，繼而促進(jìn)腺垂體合成與釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)。GC是HPA軸反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)激素，若GC分泌過(guò)多導(dǎo)致腸鈣吸收降低則會(huì)抑制OB的增殖和分化，抑郁癥患者中過(guò)量GC與特異性受體GR結(jié)合會(huì)降低OB中Wnt蛋白表達(dá)，從而抑制WNT/β-catenin經(jīng)典途徑并上調(diào)RANKL表達(dá)、下調(diào)OPG表達(dá)，使得OB形成減緩并促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡，且GC分泌過(guò)多會(huì)抑制HPA軸，抑制ACTH并使腎上腺皮質(zhì)萎縮，進(jìn)而影響細(xì)胞外間質(zhì)的形成和鈣鹽的沉積[9]。抑郁癥患者中CRH分泌過(guò)多和皮質(zhì)醇增多癥導(dǎo)致生殖軸抑制和性腺機(jī)能減退，而性腺機(jī)能減退是骨質(zhì)流失的危險(xiǎn)因素[10]。

1.3 神經(jīng)細(xì)胞可塑性及相關(guān)通路改變與骨健康研究

BDNF是神經(jīng)可塑性的重要調(diào)節(jié)因子。Tripp等[11]在抑郁癥患者尸腦中發(fā)現(xiàn)，BDNF特異性受體Trk BmRNA表達(dá)減少，導(dǎo)致其下游蛋白與Ras/ERK信號(hào)通路耦合發(fā)揮致抑郁作用。BDNF能通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK )通路調(diào)控成骨分化，BDNF和IGF-1共同調(diào)節(jié)ERK/ p38 /MAPK通路來(lái)影響Runx2及Sox9表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控軟骨細(xì)胞的增殖和分化[12-13]。Ai等[14]研究表明BDNF可以直接影響OB的分化，并通過(guò)原肌球蛋白相關(guān)激酶 (tropomyosin-related kinase，Trk)介導(dǎo)OC的活動(dòng)，從而影響骨的發(fā)育。

1.4 炎癥因子的異常分泌與骨健康研究

抑郁癥患者血清中IL-10水平與正常對(duì)照組相比顯著降低[15]，IL-6與IL-10的比值會(huì)顯著升高[16]。IL-1、IL-6和TNF-α等炎癥因子水平變化是引起骨性關(guān)節(jié)炎病變、軟骨降解的重要因素[17]，IL-1可直接作用于軟骨細(xì)胞并改變其結(jié)構(gòu)和功能，是決定骨密度的重要因素，而IL-6可促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，TNF-α和IL-1可通過(guò)作用于OB來(lái)間接促進(jìn)OC成熟并抑制OC凋亡[18]。OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)是調(diào)控骨代謝的重要通路之一[19]，Kahl等[20]對(duì)13例年輕女性抑郁癥患者的研究顯示，患者血清OPG降低，RANKL表達(dá)增多，表明抑郁癥患者出現(xiàn)骨代謝異常。

2 運(yùn)動(dòng)改善抑郁癥患者骨健康的作用研究

運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的合成及轉(zhuǎn)換有明顯的影響。運(yùn)動(dòng)可以改善DA合成所需酶的活性，從而使DA合成增加，通過(guò)cAMP / PKA / CREB途徑抑制OC分化進(jìn)而影響骨代謝，DA能改善神經(jīng)元亦可改善抑郁癥。長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)使腦內(nèi)前體色氨酸(tryptophan，Trp)增多和促進(jìn)5-HT的釋放兩種途徑來(lái)提高5-HT的水平，但短時(shí)間運(yùn)動(dòng)對(duì)內(nèi)腦5-HT水平變化無(wú)作用[22]。無(wú)氧組運(yùn)動(dòng)員的血漿NE水平明顯高于有氧組, 高負(fù)荷運(yùn)動(dòng)使腦脊液NE水平顯著升高[23-24]，不同的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度能有效改善抑郁癥患者血清和腦神經(jīng)遞質(zhì)合成和分泌，改善抑郁癥并對(duì)骨質(zhì)產(chǎn)生積極影響[25]。

運(yùn)動(dòng)應(yīng)激可激活HPA軸，下丘腦合成和釋放的CRH控制著 HPA軸的興奮水平，降低CRH的合成，減少抑郁癥患者HPA軸的過(guò)度激活，并調(diào)控抑郁癥患者鈣磷代謝，改善抑郁癥患者骨健康[26]。研究認(rèn)為長(zhǎng)期中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠降低HPA軸對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)程度，運(yùn)動(dòng)后ATCH的減少可激活Runx2活性并增強(qiáng)BMSCs成骨分化作用，促進(jìn)骨形成。運(yùn)動(dòng)可對(duì)抗GC分泌過(guò)量引起的肌肉萎縮，并調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的釋放，運(yùn)動(dòng)后體內(nèi)GC與GR結(jié)合提高OB中Wnt蛋白表達(dá)，上調(diào)OPG表達(dá)，促進(jìn)OB形成。

運(yùn)動(dòng)能夠改善調(diào)控骨代謝的細(xì)胞因子，運(yùn)動(dòng)對(duì)骨的刺激作用可使骨形成相關(guān)基因表達(dá)升高，以及骨吸收相關(guān)基因表達(dá)降低，從而影響骨代謝[27]。長(zhǎng)時(shí)間的進(jìn)行中等負(fù)荷運(yùn)動(dòng)能夠降低TNF-α水平，改善抑郁癥狀，同時(shí)減弱TNF-α的促進(jìn)OC形成作用，改善抑郁癥患者的骨健康。抑郁癥患者OPG水平過(guò)低，而長(zhǎng)時(shí)間的大負(fù)荷刺激會(huì)刺激OPG 的合成，下調(diào) RANKL 表達(dá)，使 OPG/RANKL 比值上升，增強(qiáng)骨形成并減弱骨吸收作用，對(duì)骨代謝有積極作用[28]。

3 抑郁癥并發(fā)骨代謝紊亂的運(yùn)動(dòng)處方制定

運(yùn)動(dòng)可通過(guò)多種途徑改善抑郁癥患者的抑郁狀態(tài)，降低抑郁情緒，從而改善骨代謝。針對(duì)抑郁癥患者的運(yùn)動(dòng)處方宜以集體性活動(dòng)項(xiàng)目為主，個(gè)人活動(dòng)項(xiàng)目為輔，也可將個(gè)人活動(dòng)項(xiàng)目改編成適合集體的活動(dòng)項(xiàng)目。考慮到抑郁癥患者性別、年齡、抑郁程度等特點(diǎn)的情況，應(yīng)相應(yīng)的制定不同的運(yùn)動(dòng)處方。Paolucci等[29]對(duì)比中等和高等運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)抑郁癥患者的影響研究中表明，中等運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度能夠有效降低抑郁程度，降低TNF-α水平，從而改善抑郁癥患者骨健康。

對(duì)于青少年抑郁癥患者來(lái)說(shuō)，可進(jìn)行多種運(yùn)動(dòng)方式如中長(zhǎng)跑、球類運(yùn)動(dòng)、短跑等運(yùn)動(dòng)方式更為適用。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度依次遞增且他們對(duì)骨密度的影響大小也呈依次遞增趨勢(shì)。在確定運(yùn)動(dòng)處方的強(qiáng)度負(fù)荷時(shí)，應(yīng)在練習(xí)者適應(yīng)的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的基礎(chǔ)上適當(dāng)?shù)募哟筮m于個(gè)體的較大負(fù)荷。頻率應(yīng)在每周3次以上，運(yùn)動(dòng)時(shí)間應(yīng)不少于半小時(shí)，不同性別、不同年齡段在實(shí)施運(yùn)動(dòng)處方時(shí)應(yīng)注意其增進(jìn)骨健康的有效途徑。

青年期為提高骨代謝等骨質(zhì)問(wèn)題應(yīng)以無(wú)氧運(yùn)動(dòng)和力量性練習(xí)為主，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可以80 %最大攝氧量，75 %以上最大吸氧量或主觀運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度14以上，女性則根據(jù)自身身體情況進(jìn)行選擇。每周堅(jiān)持3～5次有氧運(yùn)動(dòng)，心率保持在150次/min的運(yùn)動(dòng)量可有效調(diào)節(jié)心理和精神狀態(tài)，降低抑郁情緒，達(dá)到預(yù)防骨質(zhì)疏松的目的。

在中老年時(shí)期可采取健身跑、太極拳、球類等運(yùn)動(dòng)。長(zhǎng)期系統(tǒng)地進(jìn)行規(guī)律性太極拳鍛煉對(duì)于中老年人來(lái)說(shuō)是一個(gè)提高骨強(qiáng)度練習(xí)的好方法，可緩解因年齡增長(zhǎng)骨強(qiáng)度發(fā)生的退行性變化，且已有研究[30-31]表明太極拳能夠改善老年抑郁患者程度。長(zhǎng)期堅(jiān)持練習(xí)太極拳能穩(wěn)定體內(nèi)骨密度含量，降低體內(nèi)骨礦物質(zhì)的自然丟失的風(fēng)險(xiǎn)[32]，建議每天1次, 每次約20～30 min。

研究[33]發(fā)現(xiàn)，預(yù)防骨質(zhì)疏松的最佳鍛煉方法是跳躍運(yùn)動(dòng)，能夠激發(fā)骨質(zhì)的形成。跳繩能有效增強(qiáng)骨強(qiáng)度，促進(jìn)骨細(xì)胞的代謝并產(chǎn)生良好的情緒情感體驗(yàn)。對(duì)于非熟練者速度達(dá)到60～80次/min為中等強(qiáng)度，對(duì)于有基礎(chǔ)的人群來(lái)說(shuō)男性跳繩速度在100～160次/min，女性在60～120次/min為中等強(qiáng)度[34]。嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者和中老年抑郁癥患者應(yīng)避免此類跳躍運(yùn)動(dòng)。此外，抗阻訓(xùn)練被認(rèn)為是刺激成骨反應(yīng)和保持骨密度的有效治療方式[35]，隨著國(guó)家對(duì)體育事業(yè)的支持，各小區(qū)、街道都設(shè)有健身器材，可組織進(jìn)行已有健身器材的集體鍛煉。

4 研究展望

由此可見(jiàn)，抑郁癥患者患骨質(zhì)疏松等骨代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)要比正常人高得多，不僅影響抑郁癥患者的精神健康且給抑郁癥患者的身體健康造成不利影響。經(jīng)大量研究和實(shí)驗(yàn)證實(shí)，運(yùn)動(dòng)能夠有效地減輕和改善抑郁癥帶來(lái)的一系列骨代謝問(wèn)題。因此，應(yīng)大力倡導(dǎo)和鼓勵(lì)抑郁癥患者走出房間、參與到各項(xiàng)運(yùn)動(dòng)中去，不僅有利于抑郁程度的改善，還能減輕因抑郁癥產(chǎn)生的骨代謝問(wèn)題，愉悅身心。