基于“肝腎同源”理論辨治前交叉韌帶自體肌腱重建術后腱骨愈合探析

方雨婷 柳 直2* 張雙明3 姚五平2 王宇杰 張 璇

1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅天水市中醫醫院，甘肅 天水 741000

腱骨愈合(tendon bone healing，TBH)是指移植的肌腱或韌帶與骨面接觸后經過Sharpey纖維、纖維軟骨的鈣化形成致密纖維組織將移植物包繞連接并固定到骨面，形成腱骨界面的過程。肌腱/韌帶損傷已經成為危害全人類的疾病，中國每年行韌帶重建術的患者約10萬人。在美國，每年超過20萬人發生肌腱損傷,膝關節損傷的患者中韌帶撕裂占50%以上,肩袖損傷約25萬人[1-3]。手術重建是肌腱/韌帶損傷的主要治療方法，但術后肩袖再撕裂高達20%～94%,前交叉韌帶(anterior cruciate ligament, ACL)重建術后二次手術率10%[4-5]。手術失敗的原因主要是腱骨結合處的愈合效果不佳，所以ACL重建術后TBH是影響患者康復及預后的關鍵問題之一,故而，促進TBH一直是運動醫學組織再生領域研究的熱點。西醫主要是通過生物和物理技術進行治療，但是這些治法存在技術、倫理等缺點[6-8]，若療效差需要再手術。相比之下，中藥特色治療更具優勢[9]。ACL重建術后腱骨愈合機制與肌腱在骨內成骨鈣化有關，并且成骨方式以軟骨內成為主，腎主骨生髓，腎藏精，精生髓，髓養骨。補腎中藥有誘導成骨分化、促進骨質鈣鹽沉積、促進骨強度等作用。本文試從中醫“肝腎同源”的角度去認識補腎活血法對ACL自體肌腱重建術后TBH的機理，為TBH的臨床中醫藥治療提供理論指導。

1 “肝腎同源”理論源流

現有文獻最早記載“肝腎同源”理論見于《黃帝內經》，本書闡述了肝、腎的生理、病理及二者之間的聯系。《素問·陰陽應象大論》記載：“腎生骨髓，髓生肝。”指出了肝腎在生理上滋養的關系。《靈樞·本神》記載：“肝藏血，血舍魂，肝氣虛則恐。”《素問·陰陽應象大論》記載：“怒傷肝……恐傷腎。”由此可見，肝血不足，肝氣生化匱乏，人易驚恐，恐懼不消則傷腎，腎之精血化生受影響則骨酸萎厥，二者在病理上相互影響[10-11]。“肝腎同源”理論蓬勃發展于漢唐金元時期，此時期，眾多醫家結合臨床實踐確認了肝腎之間的病理關系。孫思邈《備急千金方·肝臟脈論》中記載：“病先發于肝者……三日至腎……”“是肝之乘腎，子之乘母，為實邪，雖病自愈。”由于肝腎生理病理上相互轉化，故治療骨折筋傷應該補養肝腎。李東垣首次提出“肝腎同治”的治則。朱丹溪《格致余論》提出“肝腎同源，藏泄互用”觀點。“肝腎同源”理論在明清時期形成體系。明代《醫宗必讀》記載：“東方之木，無虛不可補，補腎即所以補肝；北方之水，無實不可瀉，瀉肝即所以瀉腎。”“古稱乙癸同源，腎肝同治……愈知乙癸同源之義矣。”腎屬水，肝屬木，水生木，腎為肝之母，即二臟為母子關系，母子相生、母病及子、子病及母，可見肝腎二臟虛實密切相關，相互制約，所以治療上要注重肝腎同治，自此標志著“乙癸同源”即“肝腎同源”理論形成。清代《目經大成》記載：“腎應北方壬癸，肝應東方甲乙，補水所以制火，氣即火，火即氣，則又是乙癸同源矣。”根據五臟配天干，乙是指肝，癸是指腎，肝和腎內均藏相火，相火同源于命門，肝臟主要儲藏血，腎臟主要儲藏精，精和血可以互相轉化和相互資生，所以乙癸同源又稱為肝腎同源、精血同源。

“肝腎同源”理論不僅在古代有眾多學家的解讀應用，而且近現代實驗研究從現代細胞生物解剖角度證實了肝腎同源理論。陳攀等[12-13]實驗研究認為肝腎之間互根互用關系實質為對海馬神經干細胞的增殖、遷移及分化的協調平衡調控作用，而且在機體疾病或損傷后的修復過程中有重要的作用。高翔等[14]研究表明肝腎互滋分子機制可以通過激活細胞信號通路，使蛋白積累并進入細胞核，同時激活下游靶基因。補腎陽中藥能調節甲狀腺機能減退大鼠體內核酸代謝、保護肝臟減少肝細胞結構損害[15-16]。李瀚旻[17-22]提出并證實了肝腎同源于腦、下丘腦—垂體—肝軸、神經—內分泌—免疫網絡、神經—內分泌—免疫—肝再生調控網絡、髓—肝轉化細胞組織微環境。

中醫學的筋包括肌腱、韌帶和筋膜，筋具有連接和約束骨節的作用。韌帶損傷后進行韌帶修復或重建術屬于中醫學“筋傷、筋斷”范疇。重建術后韌帶與骨接觸界面的修復愈合為TBH。TBH與中醫學中的筋骨病相似，其病位在筋和骨。筋附著連接于骨上，筋包繞于骨周圍，與骨共同形成關節，筋主導著關節屈伸運動。肝主藏血在體合筋，肝之氣機調暢、肝血充足則濡養筋，使其生理功能正常。腎臟主藏精，腎主骨生髓，髓生肝，肝腎同源，腎之精氣充盛則骨強筋柔[23]。《靈樞·癰疽》記載：“骨傷則髓消……血枯空虛，則筋骨肌肉不相榮……藏傷故死矣。”腎之精氣不足或肝之血匱乏，則肝腎精血虧虛，則筋骨難得濡養，從而可致筋骨病。《素問·調經論》曰:“病在筋,調之筋；病在骨,調之骨。”肝腎在生理病理上關系密切且相互影響,所以筋骨病重點在調理肝腎[24]。中醫藥治療應重視“筋骨并重”,治療TBH當以補益肝腎為治則,肝腎之間相互滋養、精血相生,則筋骨營血充盈，從而促進愈合。

2 肝腎同源與TBH的關系

《諸病源候論》云:“肝主筋而藏血，腎主骨而生髓，虛勞損血耗髓，故傷筋骨也。”肝腎生理功能失常加上慢性虛勞損耗，則耗傷精血，最終傷及筋骨，導致筋傷或筋傷修復慢。《素問·上古天真論》曰：“七八，肝氣衰，筋不能動。八八，天癸竭，精少，腎氣衰，形體皆極，則齒發去。”人體五臟功能逐漸衰老，肝血匱乏不能濡養筋脈，筋骨運動受限。腎為五臟六腑的根本，人之氣血陰陽皆受腎統帥，并滋養五臟六腑和人體各組織，維持各組織正常生理活動，腎之精氣漸衰，臟腑經脈得不到精氣濡養日漸衰敗，故體弱多病。肝腎虧虛，筋骨萎退，筋不束骨，可導致筋傷，筋骨由于慢性勞損遷延日久致肝腎虧虛之證。肝腎虧虛可致TBH緩慢或不愈合，故治療TBH應筋骨并重即肝腎同治。筋傷修復，筋有病治筋即治肝，然而肝腎同源，治筋傷當以筋骨并重即肝腎同治為主要治則。腱骨界面長期遷延不愈，可損血耗髓，則肝腎陰傷，由此可見肝腎同源和TBH關系密切。

3 ACL自體肌腱重建術后肝腎虧虛證的治療

中醫骨傷科中骨折、筋傷愈合中有三期用藥規范，活血及補肝腎藥物分別應用于骨折的早晚期。ACL重建術伴隨一定創傷，補腎、活血藥物在ACL重建術后肝腎虧虛證患者的腱骨愈合有促進作用。TBH病位在筋骨，腎虛為本，痹阻為標。肝腎虧虛則TBH緩慢或不愈合，氣滯血瘀、經脈痹阻是ACL重建術后疼痛和不同程度活動受限的原因，所以標本兼治，遣方用藥當以補腎、活血、強筋骨以固其本[25]。現代研究[26]表明補肝腎兼活血藥可以改善損傷局部微環境，加速血液循環，促進炎癥細胞因子的消散，消除自由基，從而促進ACL重建術后腱骨界面組織的修復，提高TBH的速度和質量。

ACL自體肌腱重建術后肝腎虛弱當補益肝腎，強壯筋骨，佐以活血止痛之法。《傷科大成》中補腎活血湯，具有補腎壯筋、活血止痛功效，方中熟地、菟絲子、肉蓯蓉等填補精血，強壯筋骨，配以歸尾、紅花、獨活、沒藥活血祛瘀，通絡止痛，兼除痹并免諸藥滋膩，患者ACL重建術后可服用本方以補腎益氣、強壯筋骨、活血祛瘀、通絡止痛，為促進肌腱的生長和修復營造良好的環境[27]。現代補腎、活血中藥藥理研究表明：補腎活血含藥血清能促進成骨細胞的增殖,促進骨形成及骨礦化[28]；補腎活血中藥含藥血清能促進干細胞在體外增殖、成骨分化[29]；補腎活血湯能改善局部微循環，促進成骨分化因子、骨代謝因子的表達，促進損傷局部功能恢復，達到促進TBH的作用[30]。

4 討論

近年來，肌腱/韌帶損傷患者逐年增加，TBH嚴重影響患者的生活工作質量，促進TBH成為了修復重建術后亟需解決的醫學難題。隨著運動醫學的發展，促進TBH的相關性研究已經得到越來越多的學者重視，眾多學者從細胞生物微觀角度研究促進TBH方法，主要是通過改善局部生物力學環境促進腱骨界面血管長入、細胞增殖分化基質沉積等方式修復肌腱[31]。如骨髓單個核細胞等細胞因子能促進成纖維細胞增殖，在腱骨之間形成纖維連接，提高TBH的強度與骨長入，但是目前臨床應用甚少[32-35]。目前，西醫促進愈合方法大多處于實驗階段或者應用起來有技術、倫理、經濟等局限性問題，普及性低。

中醫藥治療筋骨修復逐漸被重視起來，部分學者通過動物實驗研究表明補肝腎湯劑、中藥或其提取物具有增加局部組織的血供，促進腱骨連接處成纖維細胞的成熟，能提高腱骨界面愈合速度，提高肌腱或骨骼愈合質量。陳博燊等[36]通過臨床試驗治療對比發現補腎類中藥如補骨脂、川牛膝、枸杞子等藥能提高肌腱損傷修補術后肌腱的強、韌度并降低VEGF評分。補腎活血復方可通過TGF-/Smad、Wnt/-Catenin、絲裂原活化蛋白激酶、Notch等信號轉導途徑實現成骨信號轉導，上調Runx2和Osterix基因的表達，使BMSC分化為成骨細胞，完成成骨[37]。張新濤等[38]對大鼠肌TBH的研究表明，骨碎補總黃酮可通過激活mTOR信號通路促進成骨分化，增加細胞數量，為腱骨提供良好的愈合環境，促進愈合速度。淫羊藿可以促進局部血管生成、成骨細胞及蛋白表達、抑制破骨細胞的分化等作用，提高了骨和肌腱生長修復能力，三七總皂苷也具有改善損傷局部微環境從而達到促進腱骨結合的作用[39-43]。從現代用補肝腎中藥促進TBH實驗發現，補肝腎中藥可改善腱骨結合界面愈合質量和速度，療效顯著，經濟方便且副作用少。目前關于中藥促進TBH研究不斷深入并取得一定成果，但在藥物篩查、補肝腎組方、藥物劑量等方面沒有統一規范。補腎活血湯對ACL自體肌腱重建術后肝腎虧虛證患者TBH有促進作用，但目前研究多集中在補肝腎藥物上，對補腎活血湯在促進TBH的作用機理方面尚需進一步的科學研究。

本文從“肝腎同源”理論的源流、TBH的中醫認識、肝腎同源與腱骨愈合的關系、ACL自體肌腱重建術后肝腎虧虛證的治療進行了探討，以期在中醫藥“肝腎同源”理論的指導下，為促進TBH的中醫治療探索一種簡便、經濟、安全、有效的方法，豐富中西醫結合治療韌帶損傷疾病診療思維，提高腱骨結合界面愈合質量，減少患者痛苦。