中醫藥對周圍神經損傷修復的研究進展

謝翠梅 許林杰 錢長暉

福建中醫藥大學中西醫結合學院，福建 福州 350122

周圍神經損傷是指由于外力作用，如擠壓傷、牽拉傷、挫傷、醫源性損傷等因素導致周圍神經傳導功能受損，肢體出現運動障礙(如肌肉癱瘓、肌肉萎縮、肌張力低下)、感覺障礙(如疼痛、麻木等)、反射異常(如腱反射減弱或消失)和自主神經功能障礙等[1-3]。由于其病因和表現形式多樣化，周圍神經損傷一直是醫學研究領域的難點。目前治療周圍神經損傷的措施包括手術、激素和止痛藥等，但還存在一些不足之處，如手術創傷較大，藥物副作用明顯，甚至有些藥物具有成癮性[4-5]等。因此尋找安全有效的治療方法是當前研究關注的熱點。近年來，中醫藥治療逐漸受到研究者重視，雖然中醫理論中未明確提及“周圍神經損傷”概念，但中醫強調辨證施治，通過對患者臨床表現的分析，加以對癥治療，取得不錯的療效。本文從中醫藥角度出發，對周圍神經損傷病因病機的中醫學認識以及中醫藥治療方法進行初步探析。

1 中醫學對周圍神經損傷病因病機的認識

周圍神經損傷的中醫病因病機復雜，通常按“傷筋”“痹證”“痿證”等進行討論，亦合而論之。

“傷筋”多由外傷所致，如跌打損傷、燒傷燙傷、金刃損傷、強力壓拉等導致氣滯血瘀，經絡不通。《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證》指出“千般災難，不越三條……三者，房室、金刃、蟲獸所傷，從凡詳之，病由都盡”。《醫林改錯》提到“夫金瘡愈已后，肌肉充滿，不得屈伸者，此由傷絕經筋，榮衛不得循行也”。 《理傷續斷方》提及“撲打傷損，骨碎筋斷……筋萎力乏，左癱右疾，手足緩弱”。由于肢體“傷筋”，筋脈失于濡養，出現肌體麻木、疼痛等感覺障礙。

“痹證”多為正虛衛外不固、感受風寒濕等外邪或痰瘀產物留滯經絡所致。《景岳全書》提出 “痹者閉也, 為氣血為邪所閉, 不得通行而病也”。《素問·痹論》指出“痹在于骨則重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈而不伸，在于肉則不仁，在于皮則寒”。《素問·長刺節論》提及“病在筋，筋攣節痛，不可行，名為筋痹”。這些觀點闡述“痹癥”的常見病機是氣血運行不暢。由于長時間氣血不和，可引起淤結，經脈失養，神經受壓，出現疼痛、肌肉萎縮等感覺與運動功能障礙。

“痿證”多由先天不足、后天失養、飲食勞倦、久病體虛以及外感溫熱毒邪等使五臟虛損、氣血津液虧耗、肌肉筋脈失其濡養所致。《素問·生氣通天論》提及“因于濕，首如裹，濕熱不攘……大筋軟短，小筋弛長，軟短為拘，弛長為痿”。《諸病源候論》提及“風入于夾口之筋也，足陽明之盤……而風因乘之，使其經筋急不調……”。這些醫著指出外邪可引起“痿證”，表現為肢體筋脈弛長、肌肉萎縮無力，甚至癱瘓。《醫宗金鑒》中“陽明無病不能成痿”強調脾胃臟腑虧損對“痿證”的影響，由于脾主升清、主運化、主肌肉。若脾胃虧虛，脾氣升清受阻，氣血生化無源，肌肉無以溫煦，則四肢麻木不仁。《素問·脈要精微論》《金匱要略》提及腎精虧損對“痿證”的影響，指出“腰者，腎之府，轉搖不能，腎將憊矣”“骨傷則痿”，由于腎主骨，筋附于骨，腎對筋骨有充養作用。若腎精虧虛，無以主骨養筋，會使骨軟麻木、經絡不通、筋脈失養等，造成痿病。

2 中醫藥對周圍神經損傷的治療

周圍神經損傷常為瘀血痹阻經脈, 氣血不能通達肢體，進而影響脾、腎、胃等臟腑功能, 使精氣血化源虛弱, 不能濡養筋骨所致，故治療可從中醫理、法、方、藥進行辨證論治，選取以祛除癖邪, 補養脾胃, 益氣養血，通經活絡之中藥或一些中醫外治法，如針灸、推拿、中藥熏洗等。中醫藥治療周圍神經損傷具有療效確切、多靶點作用和毒副作用弱等優勢。

2.1 單味藥 近年，基礎實驗和臨床療效研究結果提示許多單味藥如黃芪、川芎、枸杞、牛膝、葛根等能夠促進周圍神經損傷修復。

2.1.1 黃芪 黃芪味甘能補，性溫能升，為補氣升陽之要藥，能升舉陽氣。《本草匯言》曰“賊風之疴，偏中血脈，而手足不隨者，黃芪可以養筋骨”。周圍神經損傷多為氣血失調至瘀血痹阻經脈而筋骨不得濡養所致，黃芪補氣力強，氣性則血行，氣滯則血滯，故黃芪可用治血痹、肌膚麻木不仁等周圍神經損傷的癥狀。劉儒森等[6]發現黃芪對兔周圍神經再灌注損傷具有保護作用，能夠清除自由基，抵抗脂質過氧化反應。李文忠等[7]研究表明黃芪注射液可以加快家兔坐骨神經傳導速度，延緩動作電位傳導衰減時間。賴洪華等[8]、FANG Wenkuei 等[9]發現黃芪可促進體外培養的施萬細胞增殖和遷移。通常而言，施萬細胞的數量增多、活性增強有利于周圍神經損傷恢復。

2.1.2 川芎 川芎為血中之氣藥，其辛散溫通、芳香走竄，善于行散開郁、通行血脈，能溫散風寒、祛除濕濁，既可治肢體麻木不仁、半身不遂之證，又可治肢體關節疼痛，活動不利之證，故適用于治療周圍神經損傷。川芎嗪是川芎的主要活性成分。高云等[10]發現川芎嗪能夠通過抑制P2X3受體表達上調而對神經病理痛模型大鼠的機械痛敏和熱痛敏發揮抑制作用。羅偉等[11]用川芎嗪注射液治療坐骨神經切斷縫合模型的大鼠，發現反映坐骨神經運動能力的坐骨神經功能指數改善，神經支配的靶肌器官重量增加。

2.1.3 枸杞 枸杞甘平質潤，補腎益精，養肝明目，補充血旺，使筋骨強健，血脈通利。枸杞多糖是枸杞的主要活性成分。劉宏鵬等[12]用枸杞多糖灌服坐骨神經卡壓模型小鼠，發現枸杞多糖可以降低其漏網率，加快其神經傳導速度，促進神經功能恢復。劉思陽等[13]發現枸杞多糖治療可使坐骨神經的髓鞘蛋白P0和髓鞘堿性蛋白MBP表達增高，髓鞘相關糖蛋白MAG表達降低，提示枸杞多糖可以減少髓鞘脫失和軸突損傷, 起到保護周圍神經的作用。范洪偉等[14]發現枸杞多糖對大鼠坐骨神經切斷后產生的自噬現象和創傷性神經瘤形成有抑制作用。程愛佳[15]發現枸杞多糖增加了坐骨神經損傷小鼠的腹腔巨噬細胞吞噬率、脾臟淋巴細胞增殖速度及血清IL-2與IL-12含量，提示其具有降低坐骨神經損傷小鼠的機體免疫反應的功能。擺茹等[16]、CAO Shumei等[17]及吳慶秋[18]的研究提示枸杞多糖可以改善坐骨神經損傷大鼠的微環境氧化應激狀態、保護培養的神經細胞免受氧化應激損傷而減少其凋亡。

2.1.4 牛膝 牛膝味苦泄降，性善下行，能入血分，善化血滯，又入肝、腎經，走而能補，既能活血化瘀、通利關節，又能補益肝腎、強健筋骨，可用于治療肝腎不足、痹痛日久、腰膝疼痛，是一味具有廣泛藥效的活血化瘀藥[19]。劉小君等[20]研究表明牛膝可改善坐骨神經夾傷導致的神經病變，促進大鼠周圍神經損傷后形態和功能恢復。姜純一[21]發現牛膝提取物可通過增加坐骨神經切斷模型大鼠的熱痛閾值、坐骨神經功能指數、復合肌動作電位幅度、再生有髓神經纖維髓鞘厚度和板層數目及腓腸肌肌纖維橫截面積，促進神經生長和損傷修復。袁穎[22]研究牛膝活性成分——牛膝多肽，發現其可以促進坐骨神經夾傷模型大鼠的神經軸突再生和髓鞘形成。牛膝多肽對體外培養的神經元能夠發揮保護作用，其可能是通過差異調節NR2A和NR2B[23]、抑制谷氨酸受體過度激活、抑制Caspase-3依賴的線粒體凋亡通路[24]等途徑實現。

2.1.5 葛根 葛根歸脾、胃經，甘辛性涼，輕揚升散，具有發熱解表，解肌退熱之功，長于緩解外邪郁阻、經氣不利、筋脈失養所致的疼痛。謝恒韜等[25]發現葛根素可以改善外周神經損傷導致的大鼠機械痛敏和熱痛敏，該鎮痛作用可能與抑制神經性疼痛大鼠內Trpv1和Trpa1的表達有關。張麗瑋[26]、曾小紅[27]及王凌霄等[28]發現葛根素可以改善糖尿病周圍神經病變患者的臨床癥狀、血液流變學、神經傳導速度。王德華等[29]、鄺石峰等[30]指出葛根素可以減輕周圍神經缺血再灌注損傷模型動物的神經軸突腫脹和髓鞘潰變情況。

2.1.6 其它單味藥 目前發現當歸、丹參、夏天無、銀杏等單味藥也具有促進周圍神經損傷修復的作用。楊萬同等[31]發現當歸能減少自由基含量，改善血液循環，改善大鼠機械損傷后運動功能，促進運動神經元的存活。姚鵬等[32]發現經丹參治療后，大鼠ICAM-1表達降低，坐骨神經超微結構的病理改變明顯改善，神經傳導速度加快。錢長暉等[33]發現夏天無可改善坐骨神經夾傷小鼠的微環境，促進再生神經纖維生長和改善腓腸肌萎縮程度。ZHU Z等[34]的研究表明銀杏具有促進施萬細胞對周圍神經導管的引導、促進新生血管形成等作用，可用于治療周圍神經損傷。

2.2 復方藥 復方藥的研究得到廣泛重視，一些經典方、自擬方在臨床上用于治療周圍神經損傷。

2.2.1 補陽還五湯 補陽還五湯出自清代王清任的《醫林改錯》，是治療偏癱的著名方劑，由黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花組成。方中重用黃芪，取其力專性走，周行全身，以助推諸藥之力使氣旺血行，淤去絡通，則“痹癥”“痿證”得以緩解。馬興智等[35]、田華和耿寶劍[36]探討補陽還五湯對周圍性面癱的臨床療效時，發現其能改善面肌功能。孫伯欣和李羚青[37]、姚祈[38]發現補陽還五湯通過改善血流變和微循環、提高神經供血供氧能力、修復受損神經纖維，緩解糖尿病周圍神經病變引起的麻木、疼痛等癥狀。趙巖等[39]發現補陽還五湯能夠緩解創傷性周圍神經損患者的臨床癥狀，提高肌電圖中神經傳導速度。姚思成等[40]發現補陽還五湯可增加大鼠坐骨神經橫斷吻合術后微管相關蛋白-2、神經絲蛋白、生長相關蛋白-43表達，促進神經再生。CHEN Xi等[41]、陳云歡等[42]的研究表明補陽還五湯具有神經保護作用，其可能通過激活PI3K/Akt/Bad和Jak2/Stat3/Cyclin D1信號通路，抑制caveolin-1的表達，增加HES1的表達，上調LAMP2蛋白的表達等途徑發揮作用。

2.2.2 黃芪桂枝五物湯 黃芪桂枝五物湯始載于《金匱要略》，由黃芪、大棗、桂枝、芍藥、生姜五味藥物組成。該方中，君藥黃芪，甘溫益氣固表；臣藥桂枝、芍藥，養血和營，溫經通痹；佐藥生姜辛溫，疏散風寒，使藥大棗甘溫，養血益氣。溫、補、通、調并用，諸藥合用共奏活血通絡，益氣溫陽，和營通痹之功效，故可用于周圍神經損傷的諸多癥狀。周雯等[43]、方穎等[44]的研究發現黃芪桂枝五物湯可以減輕糖尿病周圍神經組織炎癥損傷，抑制NF-κB激活，減少促炎因子IL-1β、TNF-α表達，提高抗氧化劑硫氧還蛋白表達，促進受損神經的修復與再生。沈婕等[45]采用黃芪桂枝五物湯治療奧沙利鉑引起神經毒性癥狀的結腸腫瘤患者，取得較好的臨床療效。

2.2.3 復方紅芪減方或提取液 復方紅芪減方為自擬方劑，由紅芪、淫羊藿、地龍、赤芍、當歸、川芎、桃仁、紅花等藥組成。方中重用紅芪，其用量占全方一半，紅芪能補氣升陽，生津養血，行滯通痹。余藥中赤芍、當歸、川芎、桃仁、紅花等都能活血化瘀通經，諸藥合用具有益絡補腎、活血化瘀之功效，可用于治療氣血失調、臟腑虧損所致的“傷筋”“痹證”“痿證”等癥狀。姜保國等[46]發現復方紅芪提取液可促進施萬細胞增生及分化。張殿英等[47]指出復方紅芪提取液能夠改善周圍神經損傷動物的微循環，防止神經元變性、壞死，促進其早期恢復。楊德梅等[48]發現復方紅芪減方提取液可以通過促進bFGF、NGF和Trk的表達，促進周圍神經再生。

2.2.4 其它復方藥 目前，文獻報道某幾類的復方藥也運用于周圍神經損傷后的治療。獨活寄生湯是治療氣血虧虛、痹癥不和的良方，其具有鎮痛、增加血管通透性、改善微循環抗氧化和清除自由基等作用。康國銳和凌宇[49]運用獨活寄生湯聯合中藥熏蒸治療橈骨中上段骨折術后橈神經損傷，取得較好治療效果。谷寧等[50]運用自擬通絡活血湯治療化療后周圍神經損傷，臨床療效顯著。鄭雨中等[51]用黃龍通絡湯組治療坐骨神經損傷模型大鼠，發現其坐骨神經功能指數、神經傳導速度恢復率、復合肌肉誘發電位振幅恢復率和WWT恢復率均改善。

2.3 針灸 中醫學認為針灸具有“疏通經絡，調和氣血”的作用，可通過疏通全身經絡，調和氣血運行，使損傷部位得到氣血溫養，從而改善肢體痿軟、肌膚麻木不仁等癥狀。臨床研究提示針灸對周圍神經損傷有明顯療效，韓陽等[52]以針刺治療周圍神經損傷患者取得較好治療效果。陳怡然[53]發現針刺可以調節JNK信號通路，抑制c-Jun磷酸化，使Bcl-2/Bax基因和蛋白的比值增高，Caspase-8和Caspase-3基因和活化蛋白表達減少，抑制神經細胞凋亡。李秋莎[54]實驗發現針刺可以調節坐骨神經鉗夾模型大鼠脊髓背根神經細胞中Fas、Fas L的表達。李佩佩[55]、張秋紅[56]的研究表明針刺可以抑制脊髓中抑制性生長因子Nogo-A蛋白和MAG的釋放，增加脊髓中GAP-43與NCAM的合成與分泌,進而促進周圍神經損傷后神經再生與修復。

2.4 推拿 《素問》中提到“蓋按其經絡，則郁閉之氣可通，摩其壅聚，則瘀結之腫可散也”。推拿是治療周圍神經損傷的一種常見治療手法，因其治療效果明確而廣泛應用。吳帥等[57]用坐骨神經損傷模型大鼠進行動物實驗，發現“三法三穴”的推拿干預手法有助于周圍神經損傷引起的感覺過敏恢復正常。推拿對周圍神經損傷大鼠的修復可能與提高背根神經節中cAMP、PKA表達[58]、增加背根神經節中NT-3、TrkC的表達、激活NT-3與TrkC結合后的神經元保護和神經再生[59]有關。

2.5 中藥熏洗 根據經絡學說中“經脈所通，主治所及”，在水化、加熱的作用下，皮膚組織滲透性可能增強，因此采用中藥熏洗的方法，可以使藥物成分直達病所，加速血液循環、疏通經絡，進而有效緩解周圍神經損傷癥狀。曾豆云等[60]通過觀察中藥熏洗對糖尿病周圍神經損傷的治療，發現其可改善糖尿病周圍神經病變患者臨床癥狀，促進其功能恢復。覃雙來和胡作為[61]用中藥熏洗治療奧沙利鉑所致神經毒性，發現其療效明顯且安全性高。

3 結語

綜上所述，中醫藥對于周圍神經損傷修復確有幫助。目前對于單味藥、針灸、推拿的研究較為深入，在其臨床和基礎研究中均取得了較大進展。但對復方藥、自擬方及中藥熏洗方面的研究尚淺，尤其是其微觀指標及細胞層面。今后應堅持臨床試驗與現代研究相結合，深入探索中醫藥對周圍神經損傷修復的作用機制，以取得更好的成績。