乳寧顆粒治療乳腺增生對(duì)外周血P53蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1水平的影響

唐小喬

南京鼓樓醫(yī)院普通外科，江蘇 南京 210000

乳腺增生主要指乳房?jī)?nèi)出現(xiàn)界限不清的粗條狀腫塊，或存在模糊不清的片狀增厚組織等病理表現(xiàn)的疾病，在發(fā)生發(fā)展期間可表現(xiàn)為不同程度以及無明顯規(guī)律的乳房脹痛癥狀，對(duì)女性的身心健康造成了較大影響[1]。因此，對(duì)乳腺增生患者而言，采取積極有效的治療方法至關(guān)重要。既往報(bào)道中發(fā)現(xiàn)常規(guī)西藥治療乳腺癌增生時(shí)多以抗激素治療為主，療效有限，部分患者的耐受性也較差，復(fù)發(fā)率較高[2]。而祖國(guó)醫(yī)學(xué)則將乳腺癌歸納為“乳癖”范疇，認(rèn)為該病的病位在乳房，與肝、腎、胃經(jīng)以及沖任二脈等具有密切的關(guān)系，肝氣疏泄，氣血周流失度，則容易造成乳絡(luò)阻塞不通，腎氣不足，也會(huì)導(dǎo)致沖任失調(diào)，氣滯血瘀而導(dǎo)致乳房出現(xiàn)結(jié)節(jié)與疼痛，最終誘發(fā)乳癖。因此，在治療時(shí)主張采用中醫(yī)藥從多層次以及多靶點(diǎn)進(jìn)行治療，以獲得更加顯著的作用效果。本研究就紅金消結(jié)片聯(lián)合乳寧顆粒治療乳腺增生的效果進(jìn)行觀察，同時(shí)對(duì)患者的激素水平以及外周血P53 蛋白（P53）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）水平進(jìn)行分析，旨在獲得更好的預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按照隨機(jī)數(shù)表法對(duì)南京鼓樓醫(yī)院2019 年4 月至2021 年10 月收治的110 例乳腺增生患者進(jìn)行分組，每組各55 例，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)審核，批準(zhǔn)編號(hào)：20190311。納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合《現(xiàn)代乳腺疾病治療學(xué)》[3]中乳腺增生的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)符合《中醫(yī)外科學(xué)》[4]中氣滯血瘀癥，據(jù)臨床癥狀及體征、影像學(xué)檢查確診；年齡20 ～50 歲；患者及其家屬均知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型的乳腺增生疾病；合并血液系統(tǒng)疾病或重要臟器功能障礙性疾病；由精神類疾病或認(rèn)知功能障礙性疾病；哺乳期或妊娠期婦女；進(jìn)入研究前已經(jīng)口服孕激素類藥物以及性激素類藥物者。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

對(duì)照組給予紅金消結(jié)片（深圳市泰康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20080400，規(guī)格：0.42 g×12 s×3 盒）治療，口服，每次4 片，每日3 次，連續(xù)治療30 d。觀察組在其基礎(chǔ)上加用乳寧顆粒（南京同仁堂藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20123029，規(guī)格：5 g×6 袋）治療，口服，每次15 mg，每日3 次，連續(xù)治療30 d。兩組在治療期間停止一切相關(guān)治療，同時(shí)忌食酸、冷以及刺激性食物。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 將癥狀及體征明顯消失，行醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查可見乳腺腫塊消失，并在停藥3 個(gè)月后未出現(xiàn)復(fù)發(fā)評(píng)為治愈；將癥狀及體征有所消失，影像學(xué)檢查可見與治療前相比體積縮小＞50%評(píng)為顯效；將癥狀及體征有所減輕，乳腺腫塊縮小≤50%評(píng)為有效；將癥狀及體征、乳腺腫塊無改善甚至加重評(píng)為無效；總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[5]。

1.3.2 中醫(yī)癥狀積分 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]對(duì)患者的中醫(yī)證候情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括乳房腫塊、乳房經(jīng)前脹痛、胸悶脅脹、少氣懶言、舌淡紅苔薄白及脈弦細(xì)數(shù)，每個(gè)中醫(yī)癥狀評(píng)分為0、2、4、6 分，得分越高表示癥狀越重。

1.3.3 激素指標(biāo) 分別在治療前后收集患者的空腹靜脈血，抽取靜脈血5 ml，采用離心機(jī)進(jìn)行離心處理，離心速度為3000 r/min，共10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）、催乳素（prolactin，PRL）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平進(jìn)行測(cè)量。

1.3.4 P53、TGF-β1 水平 分別在治療前后采取同樣的方法提取血清之后，采用雙抗體夾心法進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)P53、TGF-β1 水平進(jìn)行測(cè)量。1.3.5 治療期間不良反應(yīng) 觀察并記錄患者不良反應(yīng)，包括肝腎功能以及血常規(guī)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本研究所取得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

觀察組治療后乳房腫塊、乳房經(jīng)前脹痛、胸悶脅脹、少氣懶言、舌淡紅苔薄白、脈弦細(xì)數(shù)積分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（分，x ± s）

2.3 兩組治療前后激素指標(biāo)及P53、TGF-β1水平比較

觀察組治療后E2、PRL、P53、TGF-β1 水平低于對(duì)照組，P、LH 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后激素指標(biāo)及P53、TGF-β1水平比較（x ± s）

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)比較

兩組治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將乳腺增生歸納為“乳癖”范疇，早在《外科正宗》中就有相關(guān)研究指出“乳癖乃乳中結(jié)核，形如丸卵，或重墜作痛，皮色不變”，且研究發(fā)現(xiàn)，該病的發(fā)生發(fā)展多與肝、腎功能有關(guān)[7]。由于女子的乳房屬于陽(yáng)明胃經(jīng)所屬，肝主疏泄，若女子長(zhǎng)期存在情志內(nèi)傷且不通暢的情況，容易引起肝氣不舒，肝氣郁滯，加之腎氣不足，也會(huì)導(dǎo)致沖任失調(diào)，經(jīng)絡(luò)阻塞不通，痰瘀互結(jié)，誘發(fā)并加重乳癖的出現(xiàn)[8]。因此，在治療乳腺增生時(shí)以疏肝理氣、活血化瘀、調(diào)節(jié)沖任、軟堅(jiān)散結(jié)以及消腫止痛等為主要治療原則。

紅金消結(jié)片作為一種主要由香附、三七、柴胡、大紅袍、八角蓮、鼠婦女、五香血藤、黑螞蟻等為主的中藥制劑，具有較強(qiáng)的消腫止痛、軟堅(jiān)散結(jié)、疏肝理氣的功效，同時(shí)還可提高機(jī)體抵抗力及免疫機(jī)能[9-10]。另外，據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，紅金消結(jié)片的應(yīng)用還可對(duì)雌激素以及黃體酮的水平進(jìn)行調(diào)整，由此降低乳腺組織對(duì)性激素所產(chǎn)生的敏感性，并對(duì)膠原細(xì)胞以及纖維的過度生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用，抑制乳腺增生的惡化[11]。而乳寧顆粒中的主要成分為柴胡、醋香附、炒白芍、丹參、王不留行、赤芍、茯苓、炒白術(shù)、青皮、陳皮、薄荷。其中柴胡以及醋香附具有較強(qiáng)的行氣疏肝解郁的功效；炒白芍具有養(yǎng)血柔肝的功效，避免進(jìn)一步對(duì)氣血造成損傷；丹參具有較強(qiáng)的通絡(luò)止痛、活血散結(jié)的功效；王不留行具有較強(qiáng)的活血通經(jīng)的功效；赤芍、茯苓具有較強(qiáng)的健脾利水的功效；青皮具有活血散結(jié)、疏肝破氣的功效；陳皮具有理氣寬中的功效；薄荷具有較強(qiáng)的疏肝理氣的功效。諸藥聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮較強(qiáng)的化瘀消癥、理脾化痰、疏肝解郁的功效[12]。因此，推測(cè)二者聯(lián)合應(yīng)用可獲得更加突出的治療效果。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率較高，中醫(yī)證候積分也明顯降低，提示兩種藥物可通過發(fā)揮協(xié)同作用，更好地改善乳腺增生患者的臨床癥狀，消除乳腺腫塊，與既往報(bào)道基本一致[13]。同時(shí)，乳腺增生的患者通常存在內(nèi)分泌功能紊亂的表現(xiàn)，此時(shí)患者的體內(nèi)免疫抑制狀態(tài)以及免疫調(diào)節(jié)功能也會(huì)受到相應(yīng)的影響。而紅金消結(jié)片聯(lián)合乳寧顆粒的應(yīng)用可對(duì)患者體內(nèi)的激素水平進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，使其體內(nèi)的各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)至平衡，以此達(dá)到改善患者內(nèi)分泌功能的目的。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后E2、PRL 水平低于對(duì)照組，P、LH 水平高于對(duì)照組（P＜ 0.05），提示激素水平得到了顯著改善。TGF-β1 多在腫瘤組織當(dāng)中呈現(xiàn)出較高的表達(dá)水平，其作用機(jī)制在于對(duì)腫瘤的增殖、生長(zhǎng)以及惡化起到促進(jìn)作用，而P53 蛋白突變與TGF-β1 的作用也具有密切的相關(guān)性，在乳腺增生患者體內(nèi)可表現(xiàn)出較高的水平[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后P53、TGF-β1 水平低于對(duì)照組（P＜ 0.05），進(jìn)一步證實(shí)了該聯(lián)合方案的應(yīng)用可發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤增殖的效果，還可對(duì)其突變進(jìn)行阻礙，促使已經(jīng)發(fā)生增生病變的結(jié)締組織轉(zhuǎn)化吸收，緩解甚至逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展。此外，該聯(lián)合用藥方案的應(yīng)用并未增加不良反應(yīng)，安全性有保障，實(shí)用性及可行性均較高[15]。

綜上所述，紅金消結(jié)片聯(lián)合乳寧顆粒治療乳腺增生可獲得顯著的臨床效果，有效緩解癥狀，改善激素指標(biāo)，調(diào)節(jié)P53 及TGF-β1 水平，且治療期間無明顯不良反應(yīng)，安全性較高。本研究樣本量有限，在收集數(shù)據(jù)方面可能存在一定不足，在今后的研究中可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，由此更好地對(duì)二者聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)勢(shì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。