小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉臨床療效的meta分析

張雅宣 余金明

復旦大學公共衛生學院，上海 200032

小兒腹瀉是嬰幼兒群體的常見病和多發病，多由細菌（大腸桿菌為主）和病毒（輪狀病毒為主）[1-2]引起，也可由其他原因如濫用抗生素、過敏及氣候等因素導致[3-4]。小兒腹瀉以急性腹瀉為主，臨床表現為大便次數增多、大便性狀改變等，可伴有腹痛、嘔吐及發熱等癥狀[5]，嚴重者可出現水、電解質紊亂和全身感染中毒癥狀[6]，治療不及時可導致患兒營養不良，影響兒童正常成長[7]。目前臨床對小兒腹瀉的常規治療包括抗炎、抗病毒、補液、糾正酸中毒、腸道微生態療法及保護腸道黏膜等[8]，尚無特效治療手段[9]。小兒廣樸止瀉口服液作為臨床常用的小兒腹瀉治療藥，近年來研究顯示其治療小兒腹瀉的療效顯著，且改善腹瀉相關臨床癥狀的效果優于西醫常規治療[4，9-11]。但目前尚無大樣本、多中心的臨床研究，以往研究也存在一定差異。本研究采用meta 分析方法系統評價小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉的療效，為小兒腹瀉的臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“廣樸止瀉口服液”為關鍵詞在中國知網（CNKI）數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據系統（SinoMed）進行中文文獻檢索，以“Guangpu Zhixie”為關鍵詞在PubMed、Embase、Web of Science 和BIOSIS Previews 等外文數據庫進行英文文獻檢索，檢索時限為1990 年1 月至2021 年8 月，未設定語言、國別等限制。檢索策略根據數據庫特點進行相應調整，并輔以手工檢索其他資源以獲取文獻。收集正式發表的小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉的文獻。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；②研究對象：根據《兒童腹瀉病診斷治療原則的專家共識》[12]確診為腹瀉患兒；根據《諸福棠實用兒科學》[13]，輪狀病毒抗原檢測陽性，有發熱、腹瀉等表現確診為輪狀病毒性腸炎的患兒；③干預措施：對照組采用西醫常規治療（補液、抗病毒、蒙脫石散等），試驗組在西醫常規治療基礎上加用小兒廣樸止瀉口服液，治療療程為3 d；④臨床療效評價標準：顯效，患兒治療3 d 后糞便性狀正常，臨床癥狀消失；有效，患兒治療3 d 后糞便性狀和次數好轉，臨床癥狀明顯改善；無效，患兒治療3 d 后糞便性狀、次數和臨床癥狀無好轉甚至惡化[9]。

排除標準：①沒有有效率數據；②非目標藥物試驗；③資料數據無法提取；④機制研究、動物實驗研究。

1.3 文獻篩選及數據提取

由2 名研究員獨立進行文獻篩選、評價和數據提取，遇到分歧由第3 名研究員審閱。最終納入文獻提取的內容包括：作者，發表時間，研究對象，樣本量，文獻采用的納排標準、隨機方法，治療組和對照組的干預措施、治療時間、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

由2 名研究員按照Cochrane 系統評價手冊5.1.0[14]中推薦的RCT 偏倚風險評估方法對納入文獻的方法學質量進行獨立評估，偏倚風險表評價內容包括：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③研究者和受試者施盲；④研究結局盲法評價；⑤結果數據的完整性；⑥報告偏倚；⑦其他。對納入每項研究的以上7 項給出高風險、低風險或不清楚的評估，遇到分歧咨詢第3 名研究者解決，評價結果通過Cochrane 系統評價手冊推薦的偏倚風險圖、偏倚風險匯總圖呈現。

1.5 統計學方法

采用R 4.1.1 和Rev Man 5.4 軟件進行統計學分析，顯著性水平設為0.05。二分類變量使用相對危險度（risk ratio，RR）及其95% 可信區間（confidence interval，CI），計量資料使用加權均方差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI。納入研究的異質性分析使用Q檢驗并計算I2，異質性較小（P＞ 0.10，I2≤50%）時采用固定效應模型，異質性較大（P≤ 0.10，I2＞ 50%）時排除明顯臨床異質性后采用隨機效應模型，以森林圖表示其結果。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

各數據庫檢索初步獲得文獻54 篇，剔除重復文獻40 篇，閱讀題目、摘要后排除6 篇，全文閱讀后排除1 篇，納入合格文獻7 篇[4，8-9，11，15-17]，全為中文文獻。文獻篩選流程如圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻情況及質量評價

納入的7 篇RCT 研究均采用隨機分組法，2 篇按隨機數字表法進行隨機分組，另5 篇未給出具體隨機方法。共納入病例1202 例，對照組586 例，試驗組616 例。納入文獻基本特征見表1，偏倚風險評估結果見圖2 ～3。

表1 納入文獻基本特征

圖2 Cochrane 風險偏倚評估結果（1）

圖3 Cochrane 風險偏倚評估結果（2）

2.3 meta分析結果

2.3.1 臨床有效率的meta 分析 納入的7 篇文獻均報道了有效率，研究結果間異質性較小（P=0.32，I2=15%），使用固定效應模型分析，試驗組有效率高于對照組有效率，差異有統計學意義[RR=1.19，95%CI：（1.14，1.24），Z=7.70，P＜ 0.01]，見圖4。

圖4 小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉臨床有效率的meta 分析森林圖

2.3.2 退熱時間的meta 分析 有2 項研究報道了退熱時間，研究結果間異質性較大（P＜ 0.01，I2=96%），使用隨機效應模型分析，兩組退熱時間比較，差異無統計學意義[SMD=-0.72，95%CI：（-1.70，0.26），Z=-1.44，P=0.15]，見圖5。

圖5 小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉退熱時間的meta 分析森林圖

2.3.3 大便性狀恢復時間的meta 分析 有2 項研究報道了大便性狀恢復時間，研究結果間異質性較大（P＜ 0.01，I2=96%），使用隨機效應模型分析，兩組大便性狀恢復時間比較，差異無統計學意義[SMD=-0.80，95%CI：（-1.81，0.20），Z=-1.56，P=0.12]，見圖6。

圖6 小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉大便性狀恢復時間的meta 分析森林圖

2.4 發表偏倚分析

對小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉的有效率進行“漏斗圖”分析，結果顯示漏斗圖兩邊分布不對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖7。本研究納入的研究較少或存在未發表的陰性結果試驗，可能是導致漏斗圖不對稱的原因。

圖7 發表偏倚分析漏斗圖

3 討論

小兒腹瀉發病率較高，常見于五歲以下嬰幼兒，夏秋季節多見[18]。據統計全世界每年死于腹瀉的兒童達300 萬～400 萬[19]，是造成全球5 歲以下兒童死亡的第二大原因[20]。小兒腹瀉由小兒腸道黏膜發育不完善、免疫功能低下及腸道菌群失調等多種因素導致[21]，目前臨床治療主要為干預飲食、抗炎、抗病毒等方法，并無特效藥。

中醫將腹瀉歸于“泄瀉”“濡泄”等范疇[22]，認為引起小兒腹瀉的常見病因包括感受外邪、內傷乳食、脾胃虛弱或脾腎陽虛[23]，主要從“健脾運脾”和“淡滲利濕”兩個方面入手治療，取得了較好療效[22]。小兒廣樸止瀉口服液由廣藿香、蒼術、茯苓、澤瀉、厚樸、車前草、陳皮及六神曲八味中草藥組成，用于濕困脾土所致的小兒泄瀉[24]。藥理學研究顯示小兒廣樸止瀉口服液具有解痙、促進胃液分泌等作用，能抑制和殺滅輪狀病毒[25]。

本研究納入7 篇小兒廣樸止瀉口服液治療腹瀉的RCT 研究，對治療有效率進行mata 分析，結果顯示相較于單純西醫常規治療，加用小兒廣樸止瀉口服液可提高治療有效率；對其中2 項RCT 研究的退熱時間及大便性狀恢復時間指標進行meta 分析，雖然2 項臨床試驗結果顯示試驗組患兒的退熱時間和大便性狀恢復時間均低于對照組，然而meta分析結果顯示兩個指標的合并效應差異無統計學意義，這可能是由于納入的研究數量過少導致。

本研究的局限性：納入文獻較少且全為中文文獻，經評估文獻存在一定的偏倚風險，納入研究的結局指標較為單一，大多研究只報告了有效率，其他臨床療效指標如嘔吐消失時間、大便次數、便常規正常時間等指標報道較少，對不良反應情況和藥物使用的安全性報道較少。小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉的療效和安全性仍需更嚴格的大樣本、多中心隨機雙盲臨床試驗加以驗證。

本研究meta 分析結果顯示，與單純采用西醫常規治療相比，加用小兒廣樸止瀉口服液治療小兒腹瀉的臨床療效更好。