用于疫苗溫度標(biāo)簽的共軛二乙炔類單體

白杏茹，朱光明，郝瑜佳

（西北工業(yè)大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，西安 710129）

隨著我國冷鏈物流以及疫苗行業(yè)的快速發(fā)展，尤其是自2019 年末新型冠狀病毒爆發(fā)以來，疫苗的需求量激增，以至于應(yīng)用于疫苗溫度監(jiān)測的疫苗溫度標(biāo)簽逐漸成為人們關(guān)注的對象。它用于反映疫苗受環(huán)境中熱和紫外線的影響程度，并據(jù)此評估疫苗的有效性，可提高疫苗的利用率。疫苗作為一種特殊的生物制品，主要由異體蛋白物質(zhì)、多糖物質(zhì)等具有生物學(xué)活性的物質(zhì)構(gòu)成，疫苗冷鏈監(jiān)測需要注意的指標(biāo)有溫度、濕度、光照、化學(xué)反應(yīng)和震動等多個(gè)因素[1-2]。在儲存及運(yùn)輸過程中溫度和紫外線是影響疫苗有效性的主要因素，大部分疫苗的儲存溫度約為2～8 ℃。為了保障預(yù)防接種的安全性和有效性，儲運(yùn)疫苗制品必須采用全程冷鏈的方式[3-4]。國內(nèi)現(xiàn)有的疫苗冷鏈監(jiān)控技術(shù)主要分為數(shù)據(jù)采集技術(shù)和數(shù)據(jù)傳輸技術(shù)，其中數(shù)據(jù)采集技術(shù)主要有時(shí)間-溫度記錄儀和時(shí)間-溫度指示器（Time-Temperature Indicator，TTI）[5-7]。時(shí)間-溫度指示器是一種用于實(shí)時(shí)監(jiān)測食品、藥物等產(chǎn)品安全性的新型指示劑，也可稱為時(shí)間溫度標(biāo)簽，分為擴(kuò)散型TTI、酶型TTI[8-10]、微生物型TTI[11]、聚合型TTI[12]。另外，化學(xué)型TTI[13-15]也是近年來研究的熱點(diǎn)，其中，基于亞甲基藍(lán)的衍生物N，N，N'，N'-四甲基-N10-Boc-吩噻嗪-3,7-二胺，在加熱時(shí)呈現(xiàn)出從無色到藍(lán)綠色的不可逆變化，溶解于各種混合烷烴溶劑中的螺吡喃化合物也具有光致和熱致變色效應(yīng)[16-17]，苯酚的氧化褐變導(dǎo)致的顏色強(qiáng)度隨時(shí)間和溫度的變化也可作為微加工水果的微生物質(zhì)量評估[13]。

目前，疫苗冷鏈最常用的TTI 是聚合物型疫苗溫度標(biāo)簽[18]，主要活性成分為共軛二乙炔類單體[19-20]。共軛二乙炔類VVM[21-23]的產(chǎn)生機(jī)制來源于某些共軛二乙炔類單體以可預(yù)測和不可逆的方式進(jìn)行固相聚合反應(yīng)。在視覺上，共軛二乙炔類單體在熱與紫外的環(huán)境中可產(chǎn)生明顯的顏色變化[24]，通過將它的變色時(shí)長與宿主產(chǎn)品的保質(zhì)期在同一環(huán)境條件下進(jìn)行匹配，來指示宿主產(chǎn)品的有用貨架壽命。由于不同宿主產(chǎn)品的儲存環(huán)境不同、變質(zhì)期限不同，可以通過改變共軛二乙炔單體的反應(yīng)性來提高宿主產(chǎn)品與指示劑的時(shí)間溫度參數(shù)緊密匹配的能力[25]。另外，由于大多數(shù)共軛二乙炔類單體在合成后立即顯示出反應(yīng)性，所以需要在加工和運(yùn)輸過程中將其失活，然后在特定時(shí)間下將其激活，這些都為指定的共軛二乙炔類單體作為VVM 提供了商業(yè)應(yīng)用的可能性。

1 共軛二乙炔的固相聚合機(jī)理

1.1 初步探索

Wegner[26-27]通過電子自旋共振（ Electron Spin-Resonance Spectroscopy, ESR）揭示了共軛二乙炔的固相聚合中存在特征自由基，同時(shí)對共軛二乙炔的聚合提出了2 種定性方案，一種方案涉及卡賓物質(zhì)A 的初始生成，其通過1，4-加成反應(yīng)產(chǎn)生雙鍵、叁鍵共存的聚合物鏈（PDA）。另一種方案涉及自由基物質(zhì)B 的初始生成，其通過1，4-加成反應(yīng)產(chǎn)生丁三烯形式的聚合物鏈（PBT）[28]，如圖1 所示A、B。共軛二乙炔固相聚合的階梯模型，單個(gè)分子排列成梯形結(jié)構(gòu)，共軛三鍵形成梯級，取代基形成側(cè)鏈階梯（如：取代基有氫鍵），見圖2[29]。

圖1 共軛二乙炔2 種可能的中間體結(jié)構(gòu)[28]Fig.1 Two possible intermediate structures of conjugated di-acetylenes[28]

圖2 Wegner 等[29]提出的共軛二乙炔固態(tài)聚合階梯模型Fig.2 Wegner G ladder model for the solid-state polymerization of diacetylenes[29]

1.2 卡賓機(jī)理

1972 年，Takeda 等[28]根據(jù)2，4-己二炔-1，6-二醇-雙（苯基氨基甲酸酯）（HDDPU）的紫外聚合吸收光譜中觀察到的中間體，得出活性鏈末端可能具有自由基或卡賓結(jié)構(gòu)。1976 年，Eichele 等[30]通過在室溫下觀察部分聚合晶體的三重態(tài)ESR，表明卡賓位于非擴(kuò)散聚合物鏈末端，他們認(rèn)為這是證明共軛二乙炔固相聚合機(jī)理是卡賓機(jī)理的強(qiáng)有力的證據(jù)，但不能表明聚合反應(yīng)中的活性物質(zhì)一定是卡賓結(jié)構(gòu)。此后，Wegner 等[31]基于光譜觀測，認(rèn)為共軛二乙炔聚合就是通過卡賓中間體A 進(jìn)行的，這些中間體添加到具有卡賓特性的聚合物鏈末端。

1.3 自由基機(jī)理

基于光譜觀測，多數(shù)人[32-35]認(rèn)為共軛二乙炔的固相聚合機(jī)理屬于自由基機(jī)理。Hori 等[32-33]在77 K 下對2，4-己二炔-l，6-二醇雙-（對甲苯磺酸鹽）〔2，4-hexadiyne-l，6-diol bis-（p-toluene sulfonate），TS〕單體晶體進(jìn)行X 射線輻射時(shí)產(chǎn)生自由基（S=1/2）的ESR 光譜和結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察后，認(rèn)為中間體可能是上述的B 結(jié)構(gòu)（自由基型）。在77 K 下用1 Mard 劑量的X 射線輻照5，7-十二碳二炔-1，12-二醇雙（苯基氨基甲酸酯）單體單晶，觀察產(chǎn)生的雙自由基的ESR光譜和結(jié)構(gòu)，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出這種雙自由基B是該單體晶體聚合的引發(fā)劑，該結(jié)果與在TS 中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果相結(jié)合得出共軛二乙炔在低X 射線劑量下的固相聚合是自由基機(jī)理而非卡賓機(jī)理[33]。大部分人認(rèn)為TS 在低轉(zhuǎn)化階段中的主要聚合方案是丁三烯路線，如圖3 所示[35]。但是只有在ESR 結(jié)果中觀察到自由基的行為與聚合行為嚴(yán)格平行時(shí)，才可以假定聚合反應(yīng)是自由基機(jī)理[36]，同時(shí)也要考慮固態(tài)特有的因素，如晶格的影響、晶格缺陷的重要性、相變和分子遷移率[37]。

圖3 共軛二乙炔固相聚合的可能方案[35]Fig.3 Possible schemes for solid-phase polymerization of conjugated diacetylenes[35]

從能量角度考慮，共軛二乙炔的固相聚合機(jī)理屬于自由基機(jī)理。Chance 等[38]采用程序控制升溫和等溫差示掃描量熱法技術(shù)評估了TS 晶體熱聚合的量熱研究，測得PTS 的Eα 值是與Wegner 的結(jié)果一致。同時(shí)他們提出討論共軛二乙炔聚合機(jī)理，首要考慮引發(fā)事件（即二聚）是否基于分子軌道的“熱允許”過程，而自由基方案恰好滿足了這一點(diǎn)。因此，簡單地從能量方面考慮，可認(rèn)為二乙炔的固相聚合機(jī)理屬于自由基機(jī)理[39]。Patel 等[40]根據(jù)2，4-己二炔-1，6-二（4-苯基偶氮苯磺酸鈉）的活化能和聚合熱與PTS 的對應(yīng)值相同，提出雙自由基二聚體作為此單體的鏈引發(fā)劑，并推測所有共軛二乙炔的固態(tài)聚合很可能是由雙自由基二聚體引發(fā)的。另外，通過高級量子化學(xué)計(jì)算表明，取代的1，3-二乙炔在二聚反應(yīng)方面比取代的乙炔更具反應(yīng)性，且前者形成的雙自由基通過自由基中心與相鄰乙炔單元的共軛而穩(wěn)定[41]。

另外，添加自由基引發(fā)劑也是用來證明共軛二乙炔的固相聚合機(jī)理屬于自由基機(jī)理的一種手段。Hori和Kispert 在聚合過程中觀測到自由基，認(rèn)為可通過添加自由基引發(fā)劑來引發(fā)聚合。Patel 等[40]通過氯氣引發(fā)了大多數(shù)的共軛二乙炔，并總結(jié)出大多數(shù)芳族取代的共軛二乙炔在上述氣體存在下聚合，而不與主鏈發(fā)生主要反應(yīng)；大多數(shù)脂肪族取代的共軛二乙炔首先部分聚合形成藍(lán)色或紅色物質(zhì)，然后脫色。

然而，Enkelmann 等[42]認(rèn)為共軛二乙炔的固相聚合有自由基機(jī)理或卡賓機(jī)理2 種，前者產(chǎn)生PBT，后者產(chǎn)生PDA。反應(yīng)機(jī)理的闡明和反應(yīng)中間體的鑒定一直是幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室爭論和廣泛研究的問題[43]。

2 共軛二乙炔單體的結(jié)構(gòu)

2.1 基本結(jié)構(gòu)要求

固相聚合是單體單晶向聚合物單晶的非分散轉(zhuǎn)化，反應(yīng)物晶格的排列是高度有序的，因此晶格分子的移動比較困難，只有分子的晶面具有合適的取向和分子間距離時(shí)才會產(chǎn)生反應(yīng)中心。

Baughman 等[29]提出發(fā)生拓?fù)浠瘜W(xué)反應(yīng)必須滿足最小位移準(zhǔn)則、基團(tuán)理論標(biāo)準(zhǔn)、相變唯一性標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，他還認(rèn)為聚合過程中晶格結(jié)構(gòu)變化通常最小[44]。共軛二乙炔及其衍生物的固相聚合反應(yīng)是在拓?fù)浠瘜W(xué)控制下進(jìn)行的，能發(fā)生聚合取決于單體晶體是否滿足以下幾個(gè)參數(shù)：兩分子之間的距離d大約為5 ?、二炔棒和填充軸之間的夾角Φ大約為45°、RC1,C4＜4 ?；共軛分子棒必須旋轉(zhuǎn)至少28°；相互反應(yīng)的分子間的中心距必須減小約0.44 ?[29]。

2.2 取代基

除了要滿足基本結(jié)構(gòu)要求之外，共軛二乙炔單體要發(fā)生固相聚合也與取代基緊密相關(guān)。取代基有利于單體分子在其晶格內(nèi)排列，共軛二乙炔的取代基中必須存在一個(gè)或幾個(gè)將三鍵和取代基的官能團(tuán)隔開的亞甲基，即內(nèi)烷基鏈，以確保聚合過程中共軛二乙炔基團(tuán)旋轉(zhuǎn)的靈活性[31]。Ampornpun 等[45-46]對氨基甲酸乙酯取代的不同內(nèi)烷基鏈長度的共軛二乙炔進(jìn)行研究，熱致變色結(jié)果表明，奇數(shù)個(gè)亞甲基有熱致變色可逆性，而偶數(shù)個(gè)亞甲基沒有。對于純碳?xì)涞墓曹椂胰玻榛溨刑紨?shù)n為奇數(shù)的單體聚合速率比n為偶數(shù)的單體快得多（3＜n＜15），且它們均可光聚合。對雙酰胺取代的不同外烷基鏈長度的共軛二乙炔來說，此規(guī)律亦符合上述規(guī)律，外烷基鏈n為奇數(shù)時(shí)聚合，而在n為偶數(shù)時(shí)不發(fā)生聚合，但在外界壓力下可將其激活[47-49]。

取代基中含有氫鍵或高偶極矩的共軛二乙炔也易進(jìn)行聚合[28,50]，其中取代基為磺酸酯、氨基甲酸酯、酰胺、羧酸基團(tuán)或其鹽的共軛二乙炔反應(yīng)活性比較高，且含有大端基的單體通常比含有小端基的單體容易滿足固態(tài)反應(yīng)性和獨(dú)特反應(yīng)方向的標(biāo)準(zhǔn)，另外，取代基為環(huán)烷基類的共軛二乙炔的反應(yīng)性明顯高于無環(huán)類[51]。研究發(fā)現(xiàn)不同活性二取代共軛二乙炔的取代基與固態(tài)聚合物晶體質(zhì)量的關(guān)系密切[35]。但是，根據(jù)共軛二乙炔取代基的化學(xué)組成預(yù)測其聚合行為仍然比較困難，一個(gè)原因是預(yù)測分子的晶格堆積比較困難，另一個(gè)原因是可能發(fā)生反應(yīng)的構(gòu)形空間非常小[36]。

2.3 改性和設(shè)計(jì)分子結(jié)構(gòu)

不滿足基本結(jié)構(gòu)參數(shù)也無合適取代基的共軛二乙炔，可通過改性和設(shè)計(jì)分子結(jié)構(gòu)使其發(fā)生聚合。從不同的溶液中改性共軛二乙炔，反應(yīng)性有所不同，Khandelwal 等[52]對R-CH＝CH-C≡C-C≡C-CH＝CH-R 型共軛二乙炔在丙酮-石油醚、二惡烷-水、氯仿-石油醚和苯-氯仿中制備的化合物的晶體形狀和固態(tài)反應(yīng)性進(jìn)行了總結(jié)，見表1。另外，在不同溶劑中重結(jié)晶2，4-己二炔-1，6-雙乙基脲〔2，4-hexadiyn- 1，6-bis（ethylurea），KE〕單體，反應(yīng)活性隨溶劑不同而有顯著不同[53]。

表1 不同溶液改性共軛二乙炔R-CH=CH-C≡C-C≡C-CH=CH-R 的固相聚合反應(yīng)活性[52]Tab.1 Solid-phase reactivity of conjugated diacetylene derivatives R-CH=CH-C≡C-C≡C-CH=CH-R[52].Copyright 1983, Wiley Online Library.

除了改性，使用其他策略也可以使原本不能滿足分子堆積結(jié)構(gòu)的共軛二乙炔發(fā)生聚合，一種是進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)的合理設(shè)計(jì)[54]，特別是對側(cè)基基團(tuán)的調(diào)控，使分子間存在著一定的相互作用，如氫鍵[50]、協(xié)同組裝、π-π 相互作用等，還有一種是超分子主客共晶策略[55-56]，最佳主體分子可以是脲或草酰胺，它們特有的氫鍵網(wǎng)絡(luò)決定了分子間距接近4.9 ?，客體分子是共軛二乙炔單體，主體分子控制合適的分子間距離，客體提供反應(yīng)功能，而且因?yàn)橹骺腕w之間連接的不是共價(jià)鍵，所以主體分子在聚合后很容易被除去，而得到純凈的聚共軛二乙炔。最近，Arun 等[57]將新型有機(jī)硒氰酸酯取代的共軛二乙炔 NC-Se-CH2-C≡C-C≡C-CH2-Se-CN 和雙位路易斯堿1，2-雙（2-吡啶基）乙烯（2-bpen）在(NC)-Se…NPy 硫?qū)僭劓I（ChB）的作用下成功聚合，同時(shí)聚合伴隨著ChB 受體分子（2-bpen）的升華，可得到純聚共軛二乙炔且2-bpen 可定量回收。以往文獻(xiàn)報(bào)道的可聚合的各類共軛二乙炔單體以及作用見表2[58-62]。

表2 文獻(xiàn)中可聚合的各類共軛二乙炔單體以及作用Tab.2 Various types of polymerizable conjugated diacetylene monomers and their functions in the literature

3 共軛二乙炔固相聚合速率的影響因素

可聚合共軛二乙炔類指示劑化合物的有效反應(yīng)性包括聚合反應(yīng)速率的增加或減少、活化能的增加或減少、指示劑化合物的時(shí)間-溫度響應(yīng)曲線形狀的變化，或2 個(gè)或多個(gè)前述參數(shù)的組合，例如反應(yīng)速率的增加與活化能的增加和響應(yīng)曲線修改的組合提供更尖銳的終點(diǎn)[59]。

3.1 外界環(huán)境

共軛二乙炔在熱、光化輻射（如γ 射線、電子束、紫外線和x 射線）或外部壓力[37,63-64]的作用下，反應(yīng)速率會顯著提高，往往溫度越高、壓力越大，其反應(yīng)性越強(qiáng)。

3.2 共結(jié)晶

共結(jié)晶多種共軛二乙炔可以改變聚合反應(yīng)速率[40]，且共結(jié)晶的方法有多種。共結(jié)晶組合物可以描述為固溶體，即分子水平上的緊密混合物，通過改變固態(tài)分子的堆積來改變共軛二乙炔的反應(yīng)性，也影響了單體的活化能與聚合動力學(xué)。通常，如果選擇兩種或多種相似化學(xué)結(jié)構(gòu)（分子結(jié)構(gòu)和極性）的單體，則可獲得更有效的晶體堆積。另外，共結(jié)晶組合物可以進(jìn)一步區(qū)別于兩種或多種單體的簡單物理混合，通過差示掃描量熱法可獲得兩者的溫譜圖，前者通常表現(xiàn)出一種新組分的焓變化、熔化行為、相變和轉(zhuǎn)變溫度等指標(biāo)。共晶體聚合速率的變化程度取決于混合的特定共軛二乙炔單體的相對比例、單體的反應(yīng)性、共結(jié)晶條件（如共結(jié)晶溶劑、溶解單體的溫度、冷卻速率）等因素[53]。

將PTS 與PFBS（R=-CH2OSO2C6H4F）共結(jié)晶時(shí)，PFBS 的含量越小時(shí)，聚合速率越快，且在PFBS 小摻量時(shí)（單體質(zhì)量分?jǐn)?shù)＜0.05），誘導(dǎo)期縮短，而在高摻量時(shí)，誘導(dǎo)期明顯延長[42]。將帶有芳基的共軛二乙炔單體共晶，可改變單個(gè)單體的反應(yīng)速率，且少量含蒽的共晶體對聚合動力學(xué)有劇烈的影響，可使誘導(dǎo)期延長了一倍[65]。另外，質(zhì)量比為1∶2 的KPr∶KE 在乙酸溶液中共結(jié)晶后得到的固溶體，熱反應(yīng)性最高[60,62]。

3.3 助劑

采用聚合引發(fā)劑、聚合促進(jìn)劑等控制共軛二乙炔固相聚合速率是有效的。為消除紫外線的光誘導(dǎo)影響，將紫外線過濾器納入共軛二乙炔類時(shí)間溫度指示劑中[62]，其成分可以是二苯甲酮、苯并四唑、取代的丙烯酸酯和芳基酯。另外，常規(guī)引發(fā)劑也可提高共軛二乙炔類單體的熱反應(yīng)性，常用的有過氧化二枯基、過氧化苯甲酰、過氧化環(huán)己酮、過氧乙酸叔丁酯等。抑制劑可降低其聚合速率，常用的有苯醌、間硝基苯、2，4-二硝基氯苯等。

但理論上認(rèn)為共軛二乙炔中加入固體或液體引發(fā)劑引發(fā)聚合是困難的，因?yàn)楹茈y將它們摻入固體共軛二乙炔中，大分子自由基不太可能相對于棒狀共軛二乙炔分子適當(dāng)?shù)囟ㄎ灰砸l(fā)聚合，且很可能充當(dāng)雜質(zhì)阻止聚合[40]，因此，Patel 等[40]使用氯、溴、碘、亞硝酰氯、三氟化磷、氯化氰、臭氧和二氧化氮蒸氣去引發(fā)共軛二乙炔聚合，發(fā)現(xiàn)它們都可以引發(fā)聚合。由于上述引發(fā)劑多為氣體，多為劇毒且有腐蝕性，難以處理，因此用于實(shí)驗(yàn)研究而不用作商業(yè)用途。

聚合促進(jìn)劑和聚合引發(fā)劑共同作用可較大改變共軛二乙炔的反應(yīng)性，見表3[3]。根據(jù)上述Patel 等的說法，雖然助劑在共軛二乙炔的活性位點(diǎn)有空間不可達(dá)性，但使用此類組合物和方法的確可以使其的反應(yīng)性得到有效增強(qiáng)。

表3 聚合引發(fā)劑和聚合促進(jìn)劑對反應(yīng)性的影響[3]Tab.3 Effects of Polymerization Initiators and Polymerization Accelerators on Reactivity[3]

3.4 金屬或鹵化氫

作為時(shí)間溫度指示劑，大多數(shù)共軛二乙炔在合成后立即顯示出反應(yīng)性，所以需要在加工和運(yùn)輸過程中將其失活。專利US 4788151[60]首次公開了一種可易于控制的環(huán)境指示材料，將炔屬化合物與有效的絡(luò)合金屬（指絡(luò)合金屬鹽的陽離子）接觸，通過改變?nèi)矡N部分的1，4-加成反應(yīng)來控制炔烴化合物的活性，從而產(chǎn)生新的反應(yīng)性（指增強(qiáng)、降低或完全懸浮現(xiàn)有的反應(yīng)性）。另外加入鹵化氫絡(luò)合雙脲共軛二乙炔，也能達(dá)到上述目的，鹵化氫使炔屬化合物的一種或多種脲官能團(tuán)質(zhì)子化，形成帶正電荷的物質(zhì)，然后與酸的陰離子締合，重新定向脲側(cè)鏈來控制原始炔屬化合物的活性[61]。上述2 種方法均可使疫苗溫度標(biāo)簽失活和再活化，以便加工和運(yùn)輸。

3.5 其他因素

江南大學(xué)錢靜教授課題組[66]通過對KE、KPr 和KB 的進(jìn)行了X 射線衍射以表征探究晶體產(chǎn)物的結(jié)晶度以及其變色速率快慢的機(jī)理，得出結(jié)晶度越高，分子鏈排列越規(guī)律，變色速率就越慢的規(guī)律。

4 研究現(xiàn)狀及應(yīng)用

70 年代以來，美國已公開了熱致變色共軛二乙炔化合物可作為時(shí)間溫度指示劑，并對部分熱致、光致的共軛二乙炔單體的合成方法進(jìn)行了描述。美國Temp-time公司成功研發(fā)出了HEATmarker?VVM[25]，原理是共軛二乙炔的在光、熱作用下的固相聚合后的不可逆變色，是唯一一款獲得WHO 產(chǎn)品認(rèn)證的應(yīng)用于疫苗熱暴露量的標(biāo)簽，早已投入應(yīng)用且技術(shù)成熟，各個(gè)國家的疫苗外包裝均使用其作為VVM[67-68]。另外，未來美國還將VVM 與二維條碼集成來構(gòu)成單元級別的數(shù)字溫度使用[69]。

我國共軛二乙炔類VVM 尚在初級研究階段，2013 年，西北工業(yè)大學(xué)朱光明教授課題組[70-71]就已經(jīng)發(fā)表過關(guān)于作為VVM 使用的單體如KE 和KPr的合成、顯色動力學(xué)[72]、微膠囊的制備[73]及其聚合性研究，也研究了聚二乙炔囊泡的制備以及其在醫(yī)療檢測領(lǐng)域的應(yīng)用[74]。研究發(fā)現(xiàn)Hib 結(jié)合疫苗在25、37 ℃ 2 種恒溫條件下，使用Temp-Time 公司的VVM 匹配性良好[75]。另外，2021 年，江南大學(xué)錢靜教授課題組也開展了KE、KPr、KB 的合成以及KE 與KPr 的共聚速率的探究，研究了共聚單體的改性實(shí)驗(yàn)，且制備出了指示劑油墨并將其制成了標(biāo)簽[66-76]。同時(shí)，該課題組還對共軛二乙炔單體10，12-二十五碳二炔酸（PCDA）和10，12-二十三碳炔酸（TCDA）的刺激變色響應(yīng)特性以及顯色動力學(xué)進(jìn)行了研究[77-78]。其次，我國在電子疫苗溫度檢測器[79]和染料升華類[80]的疫苗溫度標(biāo)簽方面也有所成就，其中電子疫苗熱敏感標(biāo)簽在“一帶一路”環(huán)境中有良好的監(jiān)測準(zhǔn)確度及穩(wěn)定性，且具有操作簡單直觀、可運(yùn)輸以及可數(shù)字化實(shí)時(shí)監(jiān)測高低溫異常的優(yōu)勢[79]。染料升華類 VVM 中，VVM7、VVM14 能夠符合 WHO 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，而VVM2 的終點(diǎn)響應(yīng)時(shí)間略超出WHO 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，需要對其終點(diǎn)響應(yīng)時(shí)間進(jìn)行調(diào)整[67-68,79]。重要的是，經(jīng)檢索，近20 年發(fā)表的時(shí)間溫度指示劑和疫苗溫度標(biāo)簽相關(guān)的英文文獻(xiàn)總數(shù)高達(dá)兩萬多篇，而中文文獻(xiàn)數(shù)量僅有幾十篇，可側(cè)面看出我國在時(shí)間溫度指示劑方面的研究與國外差距仍然較大[81]，對共軛二乙炔類VVM 的關(guān)注度不夠，參與此項(xiàng)研究的單位較少，研究進(jìn)展緩慢。

目前，我國共軛二乙炔類VVM 面臨的挑戰(zhàn)是多方面的。首先，對共軛二乙炔的固相聚合機(jī)理及變色機(jī)理仍理解不足。其次，對共軛二乙炔單體的顯色動力學(xué)未完全掌握，難以滿足共軛二乙炔單體顯色與疫苗效力變化一致的要求[82-83]；另外，大部分的疫苗保存溫度在2～8 ℃，共軛二乙炔熱致變色效應(yīng)明顯，但低于2 ℃時(shí)這類單體無法識別低溫暴露，也無法顯示溫度波動的時(shí)間和位置；再次，能否克服 HEATmarker? VVM 需要在低溫環(huán)境（-24 ℃）儲存和粘貼這一缺點(diǎn)。近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展，冷鏈物流需求激增，尤其是新冠病毒爆發(fā)以來，疫苗需求量激增，對疫苗的監(jiān)測手段提出了更高的要求，疫苗溫度標(biāo)簽市場前景廣大[84-86]，這類VVM 可以有效解決我國疫苗冷鏈管理中冷鏈物流需求激增、冷鏈成本和區(qū)域發(fā)展不平衡等問題[87-90]。

5 結(jié)語

60 年代以來，科學(xué)家們對共軛二乙炔的固相聚合機(jī)理進(jìn)行著不斷地探索，認(rèn)為是自由基機(jī)理的人占大多數(shù)，但始終沒有定論。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了加入自由基引發(fā)劑的確改變了聚合速率，側(cè)面佐證了這一機(jī)理，因此，可通過加入自由基引發(fā)劑來調(diào)節(jié)共軛二乙炔單體的聚合速率，滿足不同功能引發(fā)劑以匹配不同產(chǎn)品的保質(zhì)期以及運(yùn)輸需求。

另外，若我國共軛二乙炔類VVM 能夠研制成功，并滿足WHO 的標(biāo)準(zhǔn)，國產(chǎn)疫苗亦可以出口國外，將大大減少疫苗出口成本，因此研制二乙炔類共軛疫苗溫度標(biāo)簽十分有必要。相信隨著越來越多的科研單位參與到該項(xiàng)研究中，我國的VVM 將會有進(jìn)一步的發(fā)展。