柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關性抑郁*

韓瑞敏 吳 超 王清賢 苗 斌 張麗敏

腫瘤相關性抑郁患者臨床表現多情緒緊張、急躁、焦慮且不穩定，病機為肝郁氣滯、氣火旺盛，宜疏肝解郁，清瀉肝火。柴胡加龍骨牡蠣湯原仲景用于傷寒八九日，失治誤下后導致的胸部脹滿，煩擾驚惕，小便不利，言語失常，全身都沉重而不能轉側，治以和解少陽為主，輔以通陽瀉實、墜痰鎮驚。對于腫瘤性相關抑郁患者的治療，遵循異病同治之法，方用柴胡加龍骨牡蠣湯加減。有研究表明：柴胡加龍骨牡蠣湯發揮抗抑郁作用主要是通過抑制NLRP3介導的炎癥反應及神經損傷[1]。近現代醫者也將它推廣用于內傷雜證,如癲癇、抑郁癥、神經型心悸、神經官能癥、更年期綜合征、失眠等病癥。

1 方劑追源

柴胡加龍骨牡蠣湯首載于《傷寒雜病論》：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉側者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”。用于傷寒失治誤下后導致的少陽樞機不利，痰熱內結、邪氣彌漫三焦證治。吳謙言其：“是證也，為陰陽錯雜之邪；是方也，亦攻補錯雜之藥。柴、桂解未盡之表邪，大黃攻已陷之里熱，人參、姜、棗補虛而和胃，茯苓、半夏利水而降逆，龍骨、牡蠣、鉛丹之澀重，鎮驚收心而安神明，斯為以錯雜之藥，而治錯雜之病也”。

2 方藥分析

柴胡性微寒、味苦、歸肝膽經，善條達肝氣，疏肝解郁，具有抗抑郁、鎮靜、安定等中樞抑制作用，《本草新編》謂其：“瀉肝膽之邪，去心下痞悶”“柴胡乃散肝邪，而亦散膽邪之藥”“柴胡開郁，更易于香附也”。《本草從新》言其善：“宣發表里、解郁調經”。現代藥理研究：柴胡石油醚部位通過回調大鼠海馬、皮層、紋狀體、下丘腦組織血腦屏障結構相關蛋白和功能屏障相關基因的表達，使藥物選擇性地進入腦內，增加對腦組織的保護作用[2]。柴胡總皂苷通過誘導AMPA受體和調節mTOR信號通路，從而增加海馬突觸蛋白的表達，發揮抗抑郁作用[3]。李芳等[4]研究提示柴胡提取物能降低大鼠額葉 5-HT3AR、5-HT3BR蛋白表達，從而發揮其抗抑郁作用。

黃芩性苦寒，可清瀉肝火。具有抗抑郁、保護肝臟、鎮靜等作用。《本草易讀》曰：黃芩“療黃膽”《本經逢原》曰：黃芩“瀉肝膽大腸之火”。現代藥理研究：陳忻等[5]發現黃芩苷通過抑制ALT及AST的升高，減少肝細胞的壞死，促進肝細胞增生，從而對免疫性肝損傷的小鼠起到保護作用，也提示黃芩有疏肝作用；黃芩苷通過花生四烯酸等的代謝，抑制肥大細胞中組胺及炎癥介質的生成釋放，從而起到穩定肥大細胞膜以及保護肝臟的作用[6]。

半夏味辛性溫。《得配本草》言其：“利竅和胃，而通陰陽，為除濕化痰開郁止嘔之圣藥”。《本草分經》稱其：“辛溫，和胃健脾，兼行膽經，發表開郁”。《本草思辨錄》曰：“半夏味辛氣平，辛則開結，平則降逆，為治嘔吐胸滿之要藥。嘔吐胸滿者，少陽證也，故小柴胡湯不能缺此”。現代藥理作用：生半夏具有鎮靜作用且優于炮制品，從而發揮了半夏的安神之效[7]。

人參性甘微苦、微溫，大補元氣、安神。《本草匯言》稱其：“助精養神之藥也”。現代藥理：人參皂苷抗抑郁作用的發揮是通過調節海馬腦源性神經營養因子信號通路的活性[8]。

龍骨質重是鎮靜安神的常用藥。《本草從新》謂其:“澀精回陽、鎮驚”。《藥性論》曰：“逐邪氣，安心神”。《醫學衷中參西錄》言其：“龍骨，鎮安精神。凡心中怔忡皆能治之”。現代藥理研究顯示：龍骨的水煎液能增加老鼠的睡眠時間或縮短戊巴比妥小鼠入睡時間[9]。

牡蠣味咸平、氣微寒，常與龍骨配伍。《藥征》稱其：“牡蠣所治驚狂煩躁”。《本草經疏》曰：“驚恚怒氣、煩滿、氣結心痛、心脅下痞熱”。《海藥本草》：“能補養安神，治孩子驚癇”。現代藥理研究：生牡蠣有鎮靜安神催眠的作用。牡蠣在治療酒精性肝損傷大鼠模型中或乙醇性肝病病人都具有降酶保肝的作用[10，11]。

3 典型醫案

劉某，女，68歲。卵巢癌化療16周期后，輸尿管癌化療4周期術后。患者14年前無明顯誘因出現間斷腹痛，就診于當地醫院考慮卵巢癌，行子宮及附件切除術，術后給予12周期化療，自訴具體化療藥物不詳，此后間斷復查，病情穩定。2017年9月患者因血壓升高就診于當地醫院發現卵巢癌癥復發，后于婦科行吉西他濱聯合順鉑化療4周期。2020年11月患者再次就診復查發現卵巢癌復發，并侵犯右側輸尿管，再次給予吉西他濱聯合順鉑4周期化療，化療期間出現IV度骨髓抑制。現在癥:患者神志清、精神焦慮、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分22分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分23分、匹茲堡睡眠指數(PSQI)評分為15分、健康調查簡表(SF-36)評分53分，腹痛腹脹、心悸、胸悶氣短、乏力、血壓偏高 、納可、二便調、大便可、夜寐欠安、病來體質量無明顯減輕、面色萎黃、舌質暗紅、苔黃、脈沉細。

王清賢主任醫師辨證為肝氣郁結。治療應以疏肝解郁、安神定志為主。在辨證論治的指導下，給予柴胡加龍骨牡蠣湯加定志丸為主方，處方如下：柴胡10 g，黃芩10 g，清半夏10 g，龍骨30 g，牡蠣30 g，葛根30 g，丹參30 g，石菖蒲10 g，遠志10 g，茯神30 g，郁金10 g，合歡皮15 g，菊花15 g，夏枯草30 g，川芎15 g，僵蠶10 g，蟬蛻6 g，天麻15 g，鉤藤18 g，知母10 g，黃柏10 g，炒白術10 g，黨參15 g，炙甘草6 g。7劑，每日1劑，水煎服，2次/d。

二診：患者胸悶氣短癥狀較前減輕，乏力略改善，焦慮較前減輕，睡眠稍改善，咽紅，舌質暗淡，苔薄黃，脈沉細，二便調，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分20分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分20分、匹茲堡睡眠指數(PSQI)評分為12分、健康調查簡表(SF-36)評分57分，仍辨證為肝郁氣結，在原方的基礎上去葛根、合歡皮、菊花、夏枯草、天麻、鉤藤加牛膝10 g，醋莪術10 g，山慈菇10 g，敗醬草15 g。用法如前。

三診：患者訴乏力癥狀明顯，咽喉腫痛減輕，胸悶氣短癥狀減輕，焦慮減輕，舌質淡紅，苔薄白，脈沉細，二便調，睡眠質量明顯改善，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分15分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分17分、匹茲堡睡眠指數(PSQI)評分為9分、健康調查簡表(SF-36)評分59分，在上方的基礎上去牛膝、敗醬草，加葛根30 g，黃芪30 g。用法如前。

按語：腫瘤相關性抑郁辨證為中醫學的“郁證”，郁證的主要病機是氣機郁滯、臟腑氣血陰陽失調。《靈樞·口問》：“悲哀愁憂則心動，心動則五臟六腑皆搖”。《景岳全書·郁證》：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，則總由乎心。此因郁而病也”“初病而氣結為滯者，宜順宜開。久病而損及中氣者，宜修宜補。然以情病者非情不解”。《證治匯補·郁證》：“郁病雖多，皆因氣不周流，法當順氣為先”。本案因七情所傷，情志不遂，或郁怒傷肝，使肝失條達，氣機郁滯不暢成氣郁，致臟腑氣血陰陽失調，故成此病，王清賢主任醫師認為此病病機為肝失疏泄，腦神失調。治療應以疏肝解郁、安神定志為主，本方在柴胡加龍骨牡蠣湯聯合定志丸的基礎上去掉解表的生姜、大棗、人參、桂枝、防風、瀉胃熱的大黃、有毒的鉛丹、治風濕的獨活、利水的茯苓加茯神、郁金、合歡皮解郁安神、凝神益智，加僵蠶疏肝風止痛、化痰散結，蟬蛻疏散肝經風熱，天麻、菊花平抑肝陽，鉤藤清熱平肝，夏枯草、知母、黃柏、黃芩清瀉肝火菊花，加丹參清心除煩，川芎行氣止痛，炒白術益氣健脾，葛根升舉陽氣，黨參健脾益肺、養血生津而成，具有解郁泄熱、安神定志之功，用治少陽不和、氣火交郁、心神被擾而致的胸悶心煩、夜寐欠安。二診患者咽紅，舌質暗淡癥狀明顯，睡眠質量有所改善，在原方的基礎上去升陽的葛根、安神的合歡皮、清熱的菊花、夏枯草、平肝的天麻、鉤藤加牛膝、醋莪術活血化瘀，加山慈菇、敗醬草清熱解毒、消癰排膿。三診患者乏力癥狀明顯，加黃芪、葛根補氣升陽。患者服用中藥的同時配合家人的悉心陪伴，疏導患者心理壓力。

4 討論

目前，腫瘤相關性抑郁大多采用藥物療法、針灸療法、音樂療法及心理疏導等相關治療方法，西醫對于腫瘤性相關抑郁的治療多以抗抑郁藥物為主，臨床使用最多的是：選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、三環類抗抑郁藥(TCAs)或非典型抗抑郁藥。盡管抗抑郁、抗焦慮等藥物療效尚可，但是口干、嘔吐、食欲減退、惡心、乏力、嗜睡、失眠、激動、震顫不安、幻覺、輕躁狂、紅綠色盲、血清素綜合征等不良作用限制，使患者長期使用的依從性、耐受性降低。中醫可以采用中藥內服、外用、針灸、理療、音樂療法等方法治療。王清賢主任醫師依據多年臨床經驗，應用柴胡加龍骨牡蠣湯加減方治療腫瘤相關性抑郁，在臨床治療的過程中，緩解患者緊張焦慮的心理狀態，提高患者的生活質量，延長患者生存期，取得了較好的臨床療效。但本研究樣本量少，應加大樣本量，加強基礎研究，闡述作用機制，擴大臨床應用，為腫瘤相關性抑郁提供較好的臨床指導方案。