急性主動脈夾層發生機制的病理生理學研究進展

李金玲 韋磊 李明 紀京緒

（齊魯醫院學院 山東 淄博 255300）

急性主動脈夾層（AAD）是臨床罕見病癥一種，其病情復雜，死亡率較高，且癥狀表現較為復雜，極易造成誤診或漏診，導致患者未能接受早期有效治療出現死亡[1]。此疾病每年發病率約為十萬分之一至二十萬分之一，其發病高峰年齡段在50～70 歲，部分患者在急性期死于心臟壓塞、心律失常等，對患者生命安全造成嚴重威脅[2]。相較腦梗、心梗以及腫瘤等疾病，AAD 兇險程度更高，因此早期診斷以及治療尤為重要。隨著醫療技術的發展，各學者對AAD 認識逐漸更新，為臨床疾病診療工作提供了新的思考方向。本文是以AAD 疾病定義為切入點，層層剖析此疾病發生機制，為后續臨床疾病診療工作提供借鑒。

1 急性主動脈夾層定義

AAD 是指患者主動脈內膜發生撕裂，誘使主動脈腔內高壓血流通過撕裂口進入壁內，同時會順著主動脈壁發生擴展，導致主動脈內膜以及中膜出現分離，形成夾層[3]。絕大部分患者夾層中的血流能夠穿透外膜返回主動脈腔內。在臨床對在主動脈夾層進行描述時，部分醫師認為可借助夾層動脈瘤描述主動脈夾層。筆者認為此觀點存在一定偏差性，主動脈夾層是指主動脈腔內血液經過內膜撕裂口進入主動脈壁，從而形成真假腔，而假腔壁不屬于主動脈壁正常結構，但夾層動脈瘤壁屬于正常主動脈壁。

2 臨床表現

AAD 最為明顯的臨床癥狀為突發、劇烈胸痛，絕大部分患者以胸背部疼痛為主，其疼痛性質多為撕裂樣，部分患者在實際描述時多為尖銳鈍痛。臨床在對患者癥狀表現進行觀察時，可依據其疼痛位置以及伴隨癥狀知曉初始內膜撕裂部位，也可預測是否夾層沿主動脈延展，甚至累及分支動脈風險。

3 急性主動脈夾層發生機制

3.1 病理機制

據相關數據顯示，高血壓粥樣硬化極易引起AAD，占比70%～80%。當患者患有高血壓疾病時，長期以及重度高血壓會增加機體血流動力對動脈壁的沖擊，導致動脈壁長期處于應激狀態，促使彈力纖維發生囊性變形或壞死，從而形成夾層血腫[4]。當患者處于高血壓狀態時，高速的血流會對血管壁產生一定的剪切力，其中橫向的剪切力能夠導致中層平滑肌增加，增多彈性纖維。當切應力增加超過代償力時，會對中層結構造成破壞，從而形成夾層。縱向切應力的增加會引起主動脈沿血流方向分層擴展，上述機械切應力會隨著心動周期而作用于血管壁，且呈現一定節律性，當切應力出現異常增加時，會導致中層發生不同程度擴張，導致血管層與層之間拉與壓的交變力不斷增強時，會產生疲勞損傷形成夾層。

部分主動脈夾層患者主要危險因素為馬凡綜合征、Erdheim 中層壞死等結締組織病[5]。主動脈壁中層退行性病變是AAD 疾病發生的關鍵性病理學特征。中層退行性改變是指主動脈中層囊性變性或中層彈力纖維發生壞死，主要包含彈性纖維的斷裂，中層平滑肌細胞的減少。粥樣硬化是主動脈壁退行性改變的關鍵因素，粥樣硬化斑塊的破裂會引起內膜撕裂，從而形成夾層[6]。有研究指出，夾層患者的主動脈壁各層間纖維形態以及排列呈現不規則狀態，且彈力纖維極易發生撕裂。除此之外主動脈壁退行性改變的另外一個關鍵性因素是動脈平滑肌細胞丟失，在夾層主動脈組織中能夠觀察到平滑肌細胞出現凋亡，且平滑肌細胞逐漸從收縮型轉換為分泌型。當患者主動脈壁遭受損傷時，主動脈血管平滑肌細胞（VSMCs）由分化成熟的收縮表型向增殖表型的轉化逐漸增多，導致膠原蛋白合成以及基質金屬蛋白酶合成增加，從而促進膠原蛋白的沉積以及彈性蛋白的降解，導致主動脈壁彈性下降，最終形成AAD[7]。

3.2 分子機制

3.2.1 炎性介質。李道麟[8]等學者研究中指出，炎癥途徑是急性主動脈夾層中主動脈破裂的基礎，在主動脈基層中可見巨噬細胞發生激活，同時伴有T淋巴細胞等炎癥細胞參與，促使炎癥細胞因子以及趨化因子表達上調。被激活的巨噬細胞會釋放金屬蛋白酶（MMP）以及促炎癥細胞因子，引起基質降解以及心血管生成。馮飛[9]等學者研究中以AAD 患者為研究組，以胸痛非AAD 患者為對照組，經研究發現，兩組患者入院24h 白介素-6、腫瘤壞死因子、超敏C 反應蛋白以及D-二聚體水平均高于入院時，且對照組患者入院24h 白介素10 水平高于入院時，但研究組患者入院24h 白介素10 水平無顯著變化，研究組患者入院時以及入院24h 白介素-6、腫瘤壞死因子、超敏C 反應蛋白以及D-二聚體水平均高于對照組。研究得出上述指標對AAD 疾病鑒別以及診斷具有重要意義，反之炎癥細胞因子參與ADD疾病的發生與發展。

3.2.2 血漿基質金屬蛋白酶（MMPs）。MMPs 是一種在金屬離子輔助下能夠將細胞基質進行特異性分解的一類家族，其家族成員中與AAD 疾病有關的有MMP-1、MMP-2、MMP-8 以及MMP-9。通過對AAD 組織標本觀察發現基質的蛋白酶解是其主要病理特征，而動脈胞外基質的蛋白酶解主要通過MMPs 完成。作為機體對炎癥、氧化應激以及及時降解活性增高的反應，VSMCs 以及炎性細胞均可生成MMPs。MMPs 能夠與其組織分泌物在VSMCs組胞外基質中對跑外基質成分進行降解，調節胞外基質中蛋白塑性，從而行使功能。劉洋[10]等學者以急診科收治的AAD 患者為研究對象，將其歸納為AAD 組，另外選取同期胸痛患者為對照組，每組各200 例，經研究發現，主動脈夾層組患者MMP-9 水平高于對照組。激活的巨噬細胞大量分泌MMP-9，導致外膜彈力蛋白發生局灶性破壞，同時可以通過彌漫浸潤細胞外基質，促使中層彈力蛋白等結構蛋白受到破壞。MMP-1 對I 型、II 型以及III 型膠原具有降解作用。MMP-2 能夠對IV 型膠原、彈力纖維以及基底膜蛋白產生降解作用。

3.2.3 轉化生長因子（FGF-β1）。FGF-β1 是一類調控細胞分裂以及生長的FGF-β 超家族成員，參與AAD 疾病形成過程[11]。FGF-β1 參與血管的發育以及穩定，血管壁中膜主要是由平滑肌細胞等構成，而上述兩種細胞在血管新生過程中主要由血液循環中總骨髓間質干細胞分化而來。同時FGF-B1受體參與血管新生過程以及血管穩定維持，血管新生受多種生長因子調控，其中FGF-β 通路是調控該過程最重要因子之一。通過FGF-β1 信號通路的激活，細胞內的MMP-2 以及MMP-9 表達升高，導致細胞外基質得以迅速分解，破壞主動脈生物力學特性，進而參與AAD 疾病的發生與發展中。

3.2.4 血管緊張素II。血管緊張素II 的改變與血壓波動以及血管受損等因素有關，其廣泛存在于VSMCs 中，能夠有效收縮機體周圍血管，促使血壓急劇升高。同時可促進交感神經興奮，提高交感縮血管中樞興奮性。其參與AAD 疾病發生以及發展主要表現兩方面，首先可直接作用于患者血管內膜、中膜以及外膜，同時會對患者血壓造成一定影響，間接性參與疾病的發生以及發展。當患者血壓升高時，主動脈壁內膜細胞會加速分裂，從而對細胞外基質生成產生影響，對內膜的力學性質造成損傷，誘使中膜發生撕裂。其次當血管緊張素II 參與時，血管內皮細胞會加速內皮素的分泌，內皮素可以活化單核細胞中的核因子kβ，參與調控平滑肌細胞增殖的生長因子，同時可誘導形成動脈粥樣硬化，促使血管脆性增加[12]。

血管平滑肌細胞是主動脈血管中膜主要細胞成分，是細胞外基質合成以及分泌的重要場所。血管平滑肌細胞主要有靜止、收縮以及增殖3 種表型，普遍情況下，血管平滑肌細胞主要為收縮性，當AAD 患者血管平滑肌細胞轉變為增值型時，會導致升主動脈彈性發生降低，促使膠原沉積，造成主動脈壁僵硬，極易發生破裂。血管緊張素II 可以對血管平滑肌細胞中骨橋蛋白表達進行調節，而骨橋蛋白是血管平滑肌增值型的標志物，在收縮型血管平滑肌細胞中幾乎不參與，它參與血管損傷、修復以及重塑過程。同時血管平滑肌細胞的凋亡是中膜退化導致動脈瘤或夾層形成的關鍵性因素，而血管緊張素II 能夠通過其受體誘使血管平滑肌細胞凋亡。因此血管緊張素II 無論是對血管平滑肌細胞表型轉變或凋亡作用，均會影響其合成以及分泌，促使血管中膜動態平衡遭受破壞，致使中膜發生退化，最終形成夾層。

4 小結

AAD 疾病具有病情危重、發展迅速的特點。當前臨床對于此疾病病因尚無明確說法，認為病理生理學機制呈現多樣性特點，是多種致病因素共同作用。如上文所述，其病理機制可能與中動脈中層囊性壞死、主動脈中層退行性改變、主動脈平滑肌細胞功能改變等有關。由于致病因素較為復雜，在一定程度上增加了預防難度。因此后期對AAD 疾病發病機制仍需進一步探討，深入挖掘AAD 疾病致病因素，實現有效預防、早診斷以及早治療，筆者認為在諸多學者共同努力下會在短時間內有突破性進展。