骨髓增生異常綜合征診斷和治療新進展

陳元雄

（貴港市人民醫院 廣西 貴港 537100）

引言

由于MDS 的多發群體為老年人，而我國近年來老齡化程度不斷加劇，老年人數量不斷增加，因此我國MDS 人數也呈現出上升的趨勢。當前臨床中治療MDS 的基本原則為個性化治療，醫療人員將根據患者自身的疾病發展情況制定不同的治療方案與治療目標。對于病程比較平穩，且主要表現為頑固性血細胞數量減少，基本沒有惡性表征的患者，醫療人員的治療目標為提高患者血細胞數量，以保障其生活質量。而對于那些已經出現明顯白血病基本表征的患者，醫療人員則需要幫助其殺滅惡性克隆，恢復正常造血功能。經過多年的研究與發展，國內外在MDS 診斷以及治療方面取得了一定的進展，本文將進行具體論述。

一、MDS 特征與病理

MDS 本身屬于一種克隆性疾病，出現干細胞克隆異常增生的情況，導致人體細胞DNA 出現損傷，進而影響細胞基因組的穩定性，造成DNA 修復功能障礙與細胞信號紊亂等問題。而以上問題的出現則會導致細胞內特定染色體區域異常，出現丟失或者增加的情況，這樣異常的染色體最終將影響細胞基因，導致人體出現細胞基因突變現象。常見的突變現象包括P53、FLT3 以及RAS 基因啟動子的甲基化、T 細胞異常轉化等現象，基因的變化將會刺激細胞產生針對自身骨髓的免疫性T 細胞，進而出現分化抑制現象，最終導致干細胞衰竭，出現病變。

二、MDS 的分類與危險性評估

只有準確診斷MDS 疾病并且明確患者的病況才能夠展開治療，合理選擇治療手段，改善患者治療的效果。通常情況下，醫療人員應該綜合應用法、美、英（FAB）協作組以及WHO 分類法，以上能夠協助醫療人員進行疾病診斷，但同時也存在一定的局限性。在WHO 分類中，RA 與RARS、RCMD+ 與-RARS 是單獨列開的，這樣的處理能夠提升診斷的準確性。

治療方法的選擇將直接影響患者的恢復情況，因此醫療人員應當綜合考慮患者的年齡、性別、疾病特征以及其他預后因素[1]。

三、MDS 治療方法

（一）單純支持治療

針對危險性較低的患者，醫療人員將采取單純的支持治療方法，尤其是在處理高齡MDS 患者的時候，在改善患者治療效果的基礎上盡量避免過度治療。

（二）祛鐵治療

祛鐵治療也是臨床中治療MDS 的常見治療方法，主要應用于IPSS 低?；蛘咧形５幕颊?，能夠明顯提升患者存活期。通常情況下，對于IPSS 低危或中危、預計存活時間較久、累計輸紅細胞大于25 單位的MDS 患者將采取祛鐵治療方法。臨床中比較常用的祛鐵劑為祛鐵胺，由醫療人員進行皮下注射，注射量為20～40mg/（kg/d），每周注射達5～7d，幫助患者恢復其鐵蛋白質量濃度至1000μg/L 以上。當患者鐵蛋白濃度達到2000μg/L 之后，醫療人員應該適當降低祛鐵劑的注射量[2]。

（三）造血生長因子治療

造血生長因子治療方案能夠有效提升患者體內的血細胞數量，減少輸血的次數，主要應用于難治性癥狀性貧血病癥中，當前臨床中常用的造血生長因子包括Epo、GM-CSF、G-CSF、白細胞介素等。早在1995 年，Hellstrom 就首次嘗試將重組人紅細胞生成素（rHuEPO）用于MDS 患者的貧血病癥治療中，后經實驗與分析發現，采取大劑量rHuEPO 注射治療方法能夠改善MDS 患者的恢復情況，極大改善貧血癥狀。近年來大量有關MDS 的臨床實驗結果都能夠體現出rHuEPO 聯合GM-CSF 以及G-CSF 的協同療效。醫療學者通過實驗發現，單純使用Epo 治療4～6 周效果不佳的患者，增加使用G-CSF 之后能夠獲得極好的改善效果，其治療有效率能夠提升40%～60%，尤其是對于血清EPO 水平小于500μg/L 的患者來說，能夠取得更好的治療效果。另外，Epo 與GM-CSF 聯合使用也能夠提升整體治療效率，尤其是對于血清EPO 水平低于500μ/L 以及FAB-RAS 患者來說，能夠明顯增加患者紅系祖細胞的反應率。 Jadersten 于2005 年發表了有關EPO 聯合G-CSF 治療的長期實驗成果與報告，根據其治療實驗結果顯示，該實驗中獲得緩解的中位數時間為23 個月，并且大部分患者的血紅蛋白在第29 個月時都已經恢復正常[3]。

（四）免疫抑制劑治療

免疫抑制劑治療方法也是當前臨床中常用的治療方法，其應用人群為HLA-DR15 陽性、骨髓增生減低、染色體核型異常、存在PNH 克隆且紅細胞輸注時間小于2 年的MDS 患者。首先是抗胸腺細胞球蛋白（ATG）與抗淋巴細胞球蛋白（ALG）的應用，作為能夠針對淋巴細胞的特異性混合抗體，其能夠對淋巴細胞產生直接殺傷的效用，進而抑制IL-2與IFN-Y 的表達與生成。另外，ATG 和ALG 還能夠促進外周細胞GM-CSF 和IL-5 的分泌，同時還能夠實現與骨髓造血前體細胞的結合，進而刺激酪氨酸激酶信號的傳遞，優化骨髓造血功能。其次就是環抱素A（CsA）的應用，CsA 能夠有效阻止T 細胞激活，同時還能夠阻止TNF、IFN-Y、Fas 等細胞因子介導的凋亡現象，CsA 將不會產生對病程進展的促進作用。Jonasova 于1998 年發表文章闡述了標準劑量CsA 對MDS 的治療效果，其治療實驗中對16例MDS 患者進行治療，其中14 例患者血液學狀況得到明顯改善，且大部分患者的緩解時間為3 個月。其中依賴紅細胞輸注的12 例患者在治療后消除，且出現了白細胞與血小板升高的現象。另外，北京協和醫院、北京人民醫院、301 醫院等多家醫療機構于2002 年成立多中心CsA 治療MDS 患者研究項目，其中針對32 例MDS 患者開展CsA 治療，并在治療結束之后使用IWG 標準進行治療效果評價。其中有4 例患者自然病程有所改善，12 例患者的血液學狀態明顯改善，治療總有效率達到16/25。以上實驗研究結果與國外研究報告結果類似[4]。

（五）免疫調節治療

由于MDS 患者在發病過程中會出現骨髓基質新生血管生成增加的現象，因此制藥抑制新生血管的形成就能夠減緩患者的疾病癥狀，幫助患者恢復造血功能，同時降低患者白血病細胞增生數量[5]。首先是沙利度胺的應用，其能夠抑制血管的增生與腫瘤壞因子功能，同時還能夠與T 細胞產生共刺激作用。經過臨床驗證，單獨使用沙利度胺能夠達到25%～62%的緩解率[6-8]。另外，在具體的醫療實驗中，無效組患者的骨髓原始細胞數更高，血小板數比較低，兩組患者的原始數據具備統計學意義，能夠證明該藥物主要作用于紅系，對其他兩系具有一定的作用[9-12]。其次就是雷利度胺，這是沙利度胺的一種類似物，屬于新型4-氨基戊二酞亞胺化合物，與沙利度胺相比，該藥物的抗腫瘤、免疫調節作用要更強，且臨床應用更加安全，改善了沙利度胺的神經毒性與致畸性問題[13-15]。雷利度胺從2000 年開始進入大眾視野并進入各種臨床實驗研究中，并在2003 年被FDA 快速通道批準用于治療復發或難治的多發性骨髓瘤以及MDS 病癥，在2005 年被FDA 批準用于5q-以及不伴細胞遺傳學異常的輸血依賴性低?；蛑械臀DS 患者[16]。根據FDA 建議，該藥物的推薦治療劑量為10mg/d，接受治療之后則根據患者的實際恢復情況調整劑量。雷利度胺能夠有效促進紅細胞的生成，對于MDS 中貧血癥狀的治療具有重要的意義[17]。

結束語

隨著FAB 協作組與WHO 對于MDS 疾病診斷標準的完善發展，MDS 的診斷分型已經越來越準確，其治療方案也趨向于個性化定制發展。治療技術的進步為MDS 治療提供了更多的選擇，醫療人員應該準確判斷患者的疾病類型與病程情況，根據其實際情況選擇合適的治療方法，制定針對性的治療方案，進一步提高疾病治療的效率。