阿達木單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎的治療進展

關(guān)永昌

容縣人民醫(yī)院 廣西 玉林 537500

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）為炎癥性腸病（IBD）中的一種，臨床表現(xiàn)有淺表性炎癥。病變多在直腸與乙狀結(jié)腸出現(xiàn)，還會漸漸向上延伸直到整段結(jié)腸。UC會在任何年齡段產(chǎn)生，但30-40歲比較常見。UC臨床表現(xiàn)較多，最常見的是便血和腹瀉，除此之外，還包括：腹痛﹑乏力等。大約1/3UC患者會產(chǎn)生諸多腸道表現(xiàn)，如：關(guān)節(jié)炎等。阿達木單抗（ADA）是TNF-a人源單克隆抗體。ADA容易引發(fā)克羅恩病（CD），和TNF-a特異性結(jié)合會阻斷TNF-a和內(nèi)源性受體的互相作用，調(diào)節(jié)機體炎癥活動。最近幾年發(fā)展，ADA能夠用在誘導與維持對激素和免疫抑制劑反應低下的重度活動性UC的緩解。本研究主要就阿達木單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎的治療進展進行總結(jié)。

1 ADA對UC的治療機制

TNF-a是因單核/巨噬細胞出現(xiàn)，樹突狀細胞等均會出現(xiàn)TNF-a。TNF-a有跨模型 TNF-a（tmTNF-a）﹑分泌型 TNF-a（sTNF-a）。TNF-a與受體p55﹑p75結(jié)合會促使細胞凋亡，加速白細胞遷移，還會誘導其他的促炎因子（IL-1﹑IL-6）分泌[1]。P55在細胞膜中的分布范圍甚廣，p75很多在骨髓細胞表面分布。在IBD﹑類風濕關(guān)節(jié)炎﹑銀屑病等諸多炎癥性疾病的發(fā)展中，TNF-α均發(fā)揮較大作用。與IFX存在的不同點是，ADA屬于重組人源化單克隆IgG1抗體，但僅含人肽序列。

2 UC中應用ADA

有試驗中表示：ADA是人源化單克隆抗體，是人單克隆D2E7重鏈與輕鏈經(jīng)耳硫鍵聯(lián)合的二聚物，能夠在皮下注射[2]。國外應用已超過10年，最早在類風濕性關(guān)節(jié)炎治療中應用，后會擴展至其余自身免疫性疾病的治療。2010年8月開始上市，主要用于類風濕性關(guān)節(jié)炎。國外有研究證明阿達木單抗于成人中重度克羅恩病中的效果與安全性較高[3]。還有部分RCT試驗得出，阿達木單抗在成人中重度潰瘍性結(jié)腸炎中的安全性與效果較高[4]。對阿達木單抗治療成人中重度克羅恩病4周誘導療法，3篇RCT試驗得出，不管阿達木單抗作為治療組劑量所用多少，在有效率上明顯比安慰劑組高，但兩個阿達木單抗治療組差異不顯著，阿達木單抗誘導治療中重度可克羅恩病效果優(yōu)良[5]。另外，治療組的緩解率也較高，明顯比安慰劑組高。阿達木單抗誘導安全性上，阿達木單抗治療組不良反應比安慰劑組低，但在不良反應發(fā)生率上差異不顯著。阿達木單抗和治療組比較，不良反應發(fā)生率上差異不顯著。

有項中心開放性研究中納入患者400例，選評價指標6項，包含臨床反應﹑緩解﹑健康對應生活質(zhì)量。臨床反應被定義成評分較基線值降低2分，臨床緩解率是27%﹑49%﹑48%。大便隱血消失患者會加大，其次是39%﹑55%﹑57%[6]。另外，患者的生活質(zhì)量會全面提高，醫(yī)療費用與ADA應用前比較降低顯著，患者滿意度較高。

這就證實處ADA于中-重度UC治療中效果明顯，ADA會在短時間引發(fā)臨床反應，長期維持病情控制，有助于預防復發(fā)。ADA還能夠幫患者改善對激素的過度依賴，提高患者生活質(zhì)量，減輕患者經(jīng)濟負擔[7]。另外，ADA劑量提升能夠加速患者黏膜愈合。但這些研究依然有不足之處，樣本含量還可評估ADA對未應用其余生物制劑患者療效，需多樣本對ADC對UC效果的驗證。

3 藥物代謝動力學

因自身蛋白質(zhì)屬性的影響，ADA多為皮下注射用藥，ADA吸收與分布過程較緩，體內(nèi)清除機制尚無法明確，很多認為是用網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受體介導的內(nèi)吞作用來降解蛋白質(zhì)。干擾ADA清除原因包含患者體質(zhì)量﹑疾病嚴重程度等和其他免疫抑制有無結(jié)合應用。

有研究表示：抗藥抗體的形成會影響IBD患者抗TNF-α藥物血清濃度，如：抗IFX抗體形成與血清IFX水平降低相關(guān)。抗ADA抗體的形成導致ADA谷濃度中位數(shù)減少[9]。由此可見，抗體的形成會影響ADA谷濃度。

ADA和免疫抑制劑聯(lián)合應用可對抗TNF-α藥物藥動學造成影響。經(jīng)回顧性分析得出，與縮短用藥間隔時間或藥物劑量加大相比，聯(lián)合使用巰嘌呤類藥物或甲氨蝶呤能夠讓多數(shù)由于AAA形成反應消失的患者重新完成臨床緩解，緩解率分別是52.2%﹑76.5%，患者ADA血清谷濃度加大，AAA在1年時間內(nèi)下降顯著[10]。

治療藥物測定（TDM）食物給藥或用藥隔期間測定血清藥物濃度，適當對用藥方案進行調(diào)整，將藥物濃度控制在有效范圍內(nèi)。TDM會使給藥方案個體化。抗TNF-α藥物雖然能夠?qū)BD效果進行改善，但依然有30%患者誘導治療不成功，近有一半患者維持治療階段反應喪失，主要接種維持治療在第一年。測定血清藥物濃度與AAA的形成對給藥方案的調(diào)整極為有利，和經(jīng)驗性劑量調(diào)整相比，成本效益較高[11]。一項納進382例IBD患者研究中，多變量Cox回歸分析展現(xiàn)，與被動測定和經(jīng)驗性劑量調(diào)節(jié)，主動測定和治療不成功獨立對應，最終接受IBD對應手術(shù)比率分別是18%﹑6.8%﹑2%[12]。臨床經(jīng)長期實踐發(fā)現(xiàn)：ADA血藥濃度閾值是11.7ug/ml，可用來篩查治療失敗與成功患者。由此可得：主動測定與更好的臨床結(jié)局對應，測定優(yōu)化ADA治療方案，令患者受益。

4 安全性與不良反應

有研究中，安慰劑組和ADA組誘導階段總體不良反應發(fā)生率差異不顯著，安慰劑﹑80/40mg組﹑160/80mg組嚴重不良反應﹑UC加重或復發(fā)發(fā)生率依次是7.3%﹑2.3%﹑4.4%﹑8.3%﹑2.3%﹑2.2%，ADA160/80mg組患者產(chǎn)生感染與注射部分反應概率較高，二者發(fā)生率依次是15.6%﹑12.6%﹑18.9%﹑2.1%﹑5.7%﹑7.8%[13]。連續(xù)治療52周，患惡性腫瘤者有2例，研究者判斷均和ADA無關(guān)。非盲長時間擴展試驗中，ADA對應的不良反應發(fā)生率明顯降低，感染率和不良反應會暫停應用，ADA治療比率顯著下降。維持治療時，未發(fā)生死亡。感染肺結(jié)核的有2例，患惡性腫瘤的7例，研究人員判斷和ADA無關(guān)。研究中還發(fā)現(xiàn)，劑量的多少感染率與不良反應發(fā)生率影響不大[14]。

由此可見，ADA引起的不良反應多數(shù)輕微，ADA長時間應用與劑量提高均會加大不良反應。但運用ADC對UC進行治療時，密切對患者是否有感染進行監(jiān)測，感染未得到控制前均不能實施ADA治療。

5 ADA和其他生物制劑比較

當下，美國食品與藥物管理局（FDA）批準能夠在治療UC生物制劑包含IFX﹑ADA﹑戈利木單抗（GLM）﹑維多珠單抗（VDZ）。有人員對IFX﹑ADA﹑GLM治療中-重度UC系統(tǒng)評價得出，經(jīng)8周的治療，三者于誘導臨床反應與緩解上均比安慰劑優(yōu)，但ADA促使黏膜愈合能力不及IFX﹑GLM[15]。ADA誘導UC臨床緩解能力次于IFX，但兩者維持臨床緩解效果接近。當下，實際中，大約1/3患者對IFX反應不大，將近一半初期患者會喪失反應。對IFX治療效果不佳時，需選替代二線生物制劑指標不明確，臨床醫(yī)生按照個人經(jīng)驗與患者經(jīng)濟狀況來選擇。研究表示，IFX治療不佳的UC患者用VDZ能夠取得優(yōu)良效果，提高患者生存率，應用ADA需多次對劑量進行調(diào)整[16]。所以，VDZ能夠充當IFX替代方法。生物制劑治療效果不一致，安全性同樣有差異。有研究得出：用生物制劑對重度UC維持治療時，GLM50mg﹑VDZ與安慰劑比較容易引發(fā)感染，而IFX﹑ADA誘發(fā)感染風險低下[17]。最終發(fā)現(xiàn)：新用IFX與ADA治療UC患者時，患者的感染率并無顯著差異。運用生物制劑開始2個月后，IFX組患者對激素依賴性較低。

結(jié)語

綜上所述，和其他生物制劑比較，ADA治療處于劣勢，不良反應發(fā)生率較低，安全性較高。ADA是皮下注射的藥物，和IFX﹑VDZ比較，ADA吸收速度緩慢，達峰時間較長。因缺乏不同生物制劑間直接比較，ADA和其他生物制劑安全性與有效性比較不夠準確，需更多研究來論證。ADA對中-重度UC治療效果優(yōu)良，起效迅速，臨床緩解率較高，安全性較高長。長時間應用能夠規(guī)避手術(shù)風險，減少激素類藥物的應用，提高患者生活質(zhì)量。但臨床依然對ADA治療無反應，但當前的研究樣本較小，數(shù)據(jù)有部分偏差，期待更多大樣本隨機雙盲試驗，逐步明確ADA對UC效果與安全性。