基于聚己內酯的軟組織填充劑Ellansé? 的研究現狀

李 丹 ，石慶華 ，陳向榮 ，邢 新 *

（1.生命樹醫療美容門診部，上海，200035；2.91251 部隊衛生隊，上海，200940）

面部老化是人體老化的主要表現之一，包括面部皺紋、上下瞼袋的形成（尤其是下瞼袋）、鼻唇溝的加深、軟組織容量減少以及面部骨骼特別是頜骨的變化等。面部年輕化的方法主要分為手術和非手術兩種，手術雖然可以顯著改善面部的軟組織松弛及皺紋，但存在操作復雜、創傷大、恢復慢、切口瘢痕明顯等不足，適用于衰老較重的患者。注射和光電等微創療法在輕中度患者中效果良好，且恢復時間較短等，成為目前熱門的醫療美容項目。軟組織填充劑進行組織增容已有 20 余年，有多種軟組織填充劑可選擇，如非動物源性透明質酸（nonanimal stabilized hyaluronic acid，NASHA）、羥基磷灰石鈣（calcium hydroxylapatite，CaHA，微晶瓷）和聚左旋乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）填充劑等，它們都顯示了各自的有效性和持久性。2009 年，一種基于聚己內酯（Polycaprolactone，PCL）的新型生物刺激性軟組織填充劑-Ellansé?（Sinclair 醫藥公司產品）出現在歐洲美容市場，此后推廣應用到 60多個國家[1-4]，我國于2021 年 4 月批準使用。本文綜合文獻對 PCL 軟組織填充劑（PCL-filler) Ellansé?產品近年來的臨床應用和研究進展作一綜述。

1 Ellansé?概述

1.1 成分與型號

Ellansé?是由 PCL 微球和羧甲基纖維素（Carboxymethylcellulose，CMC）凝膠組成。有四種型號，即：Ellansé-S (短效,S 型),Ellansé-M (中效,M 型),Ellansé-L (長效,L 型) 和Ellansé-E (超長效,E 型)，預期的活體效果持續時間分別為 1、2、3 和 4 年(L 型和 E 型的作用持續時間是根據 S 型和 M 型和臨床數據及已知的 PCL-降解行為推算的)。持續作用時間取決于初始聚合物（高分子材料）鏈長和產品完全吸收的時間[1,3,5]。

1.2 Ellansé?的理化特性與作用原理

組成成分中，PCL 通過酯鍵的水解發生生物降解和吸收，代謝終產物為二氧化碳（CO2）和水（H2O），兩者可被完全排出體外。這種基于 PCL 的刺激劑一個重要特征是具有刺激新的膠原合成的能力，在 PCL 微球刺激膠原新生的同時，CMC 凝膠載體在 6～8 周內逐漸被吞噬細胞吸收。2017 年，Marie-Odile Christen 等對注射 Ellansé 的實驗動物皮膚活檢標本進行了組織學和組織化學分析，結果表明 PCL微球周圍有新合成的膠原沉積，并且 I 型膠原逐漸超過 III 型膠原，因此可獲得比其他可吸收的長效產品更好的效果與更快的起效期。同時，對接受治療的人體皮膚活檢結果也證明了這種膠原刺激作用[3,6,7]。

2 Ellansé?的特點及優勢

2.1 高組織相容性

Ellansé?內含有 70%的 CMC 凝膠載體和 30%的PCL微球，CMC 和 PCL 的成分被 FDA 認定為安全材料，它們的生物相容性和生物降解性已被多個學者研究報道。二者都有很好的生物相容性，并被用于許多歐共體標志（CE-marked）和美國 FDA 批準的醫療器械，如皮膚填充劑、口腔頜面外科、傷口敷料和可控性藥物緩釋系統等。PCL 是一種生物可吸收性無毒醫用高分子材料，具有可控和安全的生物吸收特性，微球呈球形，表面光滑，直徑為 25～50 μm，具有最佳的生物相容性，不易被吞噬細胞吞噬，有助于成纖維細胞的快速黏附和膠原的再生。PCL 微球均勻地懸浮在羧甲基纖維素（CMC）凝膠載體之中，其內部的降解速率遠大于表面的降解速率（Bulk Degradation，本體降解）。PCL微球在降解過程中，一直保持粒徑均一且表面光滑平整，后期不會再次引起炎性反應，且能發揮 PCL 極強的刺激膠原再生的能力[6-9]，無須補打即可延長效果維持的時間。微球的代謝終產物為二氧化碳和水，無免疫原性，不良事件（adverse events，AEs ）發生率極低。

2.2 高彈性模量和高粘度

彈性模量是描述物質彈性的物理量，彈性模量越高，產品的塑形性越好。Ellansé?中CMC 彈性模量約為 1000 Pa，遠高于傳統交聯 HA。Ellansé?相比于其他填充劑，具有更高的動力黏度（η≈1000 KcP ）。Ellansé?特有的高粘度與高彈性模量可以固定PCL微球，保證其不團簇、不位移，直至膠原的形成；同時使其保持注射后的完整度，有利于塑形與提升，不易移位,利于精準注射，填充即刻即能達到預期的最佳效果，量少效佳，不需過度矯正[2,8]。

2015 年 Galadari H 等研究報道比較生物刺激性 PCL 軟組織填充劑（Ellanse-S，荷蘭AQTIS 醫藥公司生產）與非動物源性透明質酸真皮填充劑 Perlane（瑞典生產）矯正鼻唇溝的安全性和有效性。治療后 6、9、12 個月，注射 Ellanse-S 一側的鼻唇溝較之注射透明質酸一側的鼻唇溝皺紋嚴重程度改善更顯著，整體美容程度有較大改善。且Ellansé?較透明質酸填充效果持續時間更長[2,6]。

3 Ellansé?的臨床應用

3.1 適應證

PCL 軟組織填充劑適用于皮下層植入，包括皮下植入矯正面部皺紋和其它結締組織缺陷[9]，其可提供即刻增容效果。PCL 微球通過刺激膠原新生延長效果持續時間，這些作用已在動物和人體研究中得到驗證。Jong Seo Kim 等研究發現，皮內注射 PCL 填充劑通過新膠原生成治療皮膚萎縮后，面部真皮厚度增加。PCL 填充劑-M型號可在皮膚中殘留超過 4 年[10,11]。臨床研究已經評價了 PCL 填充劑矯正鼻唇溝、額部皺紋、面部容量減少和手部衰老體征的有效性、安全性和持久性。這些臨床研究支持 Ellansé?的安全性和有效性。最近，一項矯正鼻唇溝的臨床試驗表明，基于 PCL 的軟組織填充劑用于面部治療具有安全性和良好的耐受性。另一項初步研究證明，基于 PCL的軟組織填充劑用于手部年輕化也是安全、耐受良好和有效的[1,4-6,12-14]。

3.2 注射部位及方法

3.2.1 麻醉

除了注射填充常用的表面麻醉藥膏涂抹、局部浸潤麻醉、神經阻滯麻醉以外，PCL 填充劑還可以通過腫脹溶液預注射[15]來降低疼痛。

3.2.2 注射技術

Ellansé?的注射方法與透明質酸填充劑的注射相似，應特別控制注射量，單點不超過 0.2ml。Ellansé?具有可控的刺激膠原再生能力，無須過度矯正。甚至在軟組織覆蓋不足的部位，如鼻部、木偶線和頜前，可適當矯正不足[3,13]。另外嚴格把握注射層次，不應過淺以免產生局部隆起凹凸不平，注射后治療部位應輕壓按摩以確保均勻分布。

骨膜上注射：使用 27G 針頭，經皮進針至骨膜表面，常用于鼻唇溝P 點（“外眥與口角的連線”與“耳屏與鼻翼緣頂點連線的交點”）、NL1/NL2 點（NL1 位于鼻翼基底部旁開 0.5cm 處，NL2 位于鼻翼基底部下方與上唇交界處）、額部、眉外側、頜前溝、鼻部、顴部、頦部等深層凹陷的矯正[3,13,14,16-18]。

扇形注射法：使用 22～25G 鈍針，在針頭退至注射線底時改變注射方向，形成新的注射線，使藥物覆蓋到所需填充區域。常用于手部、顳部、顴下區部、木偶線或唇頦溝、頜前溝等處[3,12]。

垂直交叉注射法：使用 22～25G 鈍針，以一連串平行的直線注射于皮下層，另一串平行直線，同樣的注射方法，與原注射線垂直。常用于注射鼻唇溝間接提升 C 點（C1：顴弓發際線前緣 0.5cm 左右，C2：下頜角）、手部、顴下區、木偶線或唇頦溝等處[3,12]。

線性注射法：使用 25～27G 針頭，進針至皮下層后，一邊注藥一邊緩慢后退。常用于注射鼻唇溝間接提升NL3 點（位于“角膜外側緣垂線”與“外眥和口角連線”交匯處）、手部、額部、眉外側、頦紋等[3,12,16-18]。

3.3 注意事項

首先，注射操作要求層次準確，操作精細輕柔；單點注射劑量不超過0.2ml；顴部注射時，少量深層注射，減少影響淋巴回流的可能性；注意回抽，邊推注邊密切觀察局部情況和求美者反應；重點關注不同區域嚴格控制的注入量和禁忌注射的部位（如唇、眉間和眼瞼）。其次，在注射前需要評估求美者的全身狀況，既往史等等，自身免疫性疾病、妊娠、哺乳、正在使用大劑量激素、未控制的糖尿病、代謝綜合征、治療部位任何感染征象、活動性皰疹、凝血/出血性等等疾患不適合做Ellansé?注射治療。最后，應囑咐病人治療后最初 24 小時保持面部清潔，不要化妝，避免暴露于熱與輻射（桑拿，太陽）、游泳/淋浴和飲酒[3]。

4 Ellansé?的并發癥及其處理措施

目前 Ellansé?的臨床研究報道顯示，AEs發生率很低。報告的不良反應病例多與注射操作本身有關，例如水腫，可數日后自行消失。結節或硬結常與操作不規范相關，例如注射層次過淺或推注速度過快。FDA 和許多專家已經論述了注射軟組織填充劑可能發生的不同類型的不良反應[3]。最近，Moers-Carpi M等在一項歐洲多中心前瞻性研究中發現，Ellansé?所有的 AEs 報告均發生于治療后的 18 個月內，在隨訪18～30 個月的受術者組（3個中心，n=29）中，沒有不良事件發生[1]。

4.1 早期AEs 及處理

4.1.1 注射部位反應（Injection site reactions，ISRs）

Moers-Carpi MD 等（2021）報道在兩側鼻唇溝注射Ellansé?治療后當日，52%的受術者感覺疼痛，48%發紅，43%變硬，37%腫脹。無發癢或褪色發生，包塊、隆起或青腫、瘀斑罕見。這些即刻反應在短期內即可消失。注射部位短期的不良反應是腫脹和紅腫，分別占受術者的 5%和 14%。根據受術者數據反饋，注射部位反應持續時間短暫：為 2～4 天，通常為輕度或中度，受術者右側和左側的發生率分別為 39%和 38%。報告中有嚴重青腫/瘀斑者＜20%，有硬結或包塊者 ≤14%，有發紅或疼痛/壓痛者≤10%，有顏色變化者 6%，有瘙癢癥狀者≤3%。1例表現為兩側面部嚴重瘀斑，注射 2 小時后發生，持續 15 天；1 例表現為雙側眼瞼下瘀斑和面部中度水腫，發生于注射當日，持續 8 天[1]；Lin SL 等[19]在 2015～2018 年間對 1111例病例進行跟蹤觀察，其中 50 例（4.5%）水腫持續超過 2 周，39 例（2.7%）青腫，8 例（0.72%）顴水腫，5 例（0.45%）暫時可觸及腫塊，2 例（0.18%）出現色斑。沒有血管內注入、結節/肉芽腫或感染發生。腫脹可在第一周使用潑尼松（1mg·kg-1·d-1，口服，每日一次）直至水腫消退，第二周逐漸減量（20～30mg/d，口服，每日一次）;所有的 ISRs 均可自行緩解恢復。

4.1.2 血管栓塞

血管栓塞是注射填充治療中較為嚴重的并發癥，受到醫生學者們的廣泛關注。目前尚無該產品出現此類并發癥的報道。

4.2 晚期AEs 及處理

遲發性結節多于4周后發生，包括結節和肉芽腫。Moon SY(2017)報道 1 例面部注射 Ellansé?3 年后局部發生肉芽腫病例，口服強力霉素(100 mg，每天 2 次)治療 1 個月后，皮下結節略微減小[20]。Ewa Skrzypek 等報告 1 例接受 Ellansé?鼻唇溝注射的患者，1 年后注射部位出現包塊和膚色變淺，組織病理學檢查證實為異物肉芽腫[21]。Moers-Carpi MD 等報道經 Ellansé?治療后 18 個月時，有硬結和有包塊的受術者各占 1%。1 例注射后1 個月時，左側鼻唇溝有光亮的小突起，持續 31 天。1 例注射后 9 個月時右側鼻唇溝處出現一硬結，即時實施第一次皮質類固醇注射治療，18 個月再次注射皮質類固醇，最終治愈；1 例注射后 18 個月時雙側鼻唇溝出現輕度硬結，4 個月內自行消失[1]。Chiang 等報告 1 例眼周注射Ellansé?后淚槽部位發生肉芽腫，經手術切除治愈[22]Juan Ortiz-álvarez 等報道，一名患者在接受面部 Ellansé?注射 2 個月后，注射部位出現皮下結節，在組織學上與結節病相符合，口服強的松+皮下注射甲氨蝶呤治療，明顯改善了外觀和體征[23]。

5 展望

Ellansé?在面部年輕化的臨床研究中已經取得了一定的治療效果，但還有一些問題亟待解決，比如臨床適應證的擴展，材料的優化，注射技術的改進，血管栓塞等嚴重并發癥的管控等。解決這些問題，不但有利于材料學的研究進步，更有助于推動基于 PCL 的軟組織填充劑在整形外科乃至其他學科領域中的應用。