創傷后應激障礙患者腦功能變化磁共振研究進展

劉華瓊，巴成慧，高文鑫，姜興岳，狄寧寧，邢成顏，許昌

作者單位：濱州醫學院附屬醫院放射科，濱州 256603

伴隨人類社會生活壓力日益增加，創傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)作為一種常見的神經心理障礙逐漸走進大眾視野，PTSD不僅是診斷結果，更是不健康心理緩慢發展的過程。與其他心理障礙不同的是PTSD病因很容易確定，一般源于各種嚴重緊張事件，包括軍事戰爭和自然災害，PTSD 治療成本高昂，給社會造成沉重的經濟負擔。PTSD 患者癥狀主要有：創傷再體驗、消極回避、過度覺醒等[1]。

在醫學上，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)主要用于提供器官的解剖結構圖像，尤其在中樞神經系統疾病診斷中發揮著巨大優勢，同時MRI 也提供關于機體組織的生理狀態、血流灌注、血管通暢情況等信息。功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一種測量組織血流動力學變化的技術，也是目前認知神經科學中神經成像的支柱。fMRI 的主要優點在于無創性、可重復性、時空分辨率高，早在20世紀90年代早期，fMRI就已被應用于診斷神經系統疾病和心理疾病。磁共振掃描技術、圖像后處理技術以及實驗設計和分析方法的進步有望推動fMRI 從針對大腦解剖結構基礎研究到針對大腦組織深層次研究的轉變[2]。高分辨率fMRI 越來越流行，能夠提高掃描圖像的空間分辨率和疾病診斷的敏感度[2]。除此之外，血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號的改變用于反應血液氧含量和大腦活動區域血流量的變化，而將BOLD 與fMRI 相結合的血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)的基礎是大腦血流動力學變化與其神經活動之間存在緊密關聯，大腦某區域內神經元的激活將會降低相應血管內氧含量，而此大腦區域隨后補入新鮮的含氧血流，導致去氧血紅蛋白含量相對減低，在MRI 圖像上表現為T2WI 信號增強，而最終新鮮含氧血液的供應過剩也會造成BOLD 信號增加[3]。BOLD-fMRI 可以通過檢測血液氧含量和大腦活動區域血流量的變化進而在個體靜息狀態或進行各項生理活動時反映各個大腦區域的參與程度，因此BOLD-fMRI 已迅速成為研究個體大腦功能的流行技術。我們通過BOLD-fMRI 來探索PTSD 患者大腦在進行各項活動時各部分結構fMRI 信號的異同，進而了解PTSD患者大腦的相關情況[4-5]。

fMRI 包括基于任務態的功能磁共振成像(task-fMRI)和基于靜息態的功能磁共振成像(resting-state fMRI，rs-fMRI)，主要功能是提供處理涉及大腦系統情緒以及記憶和注意力問題的診斷信息[6]。task-fMRI 用于體現大腦在機體進行各項試驗活動時大腦功能變化情況，已被廣泛應用于體現輕度創傷性腦損傷后大腦內部的神經解剖學和功能變化[7]。rs-fMRI 展示了大腦在機體安靜狀態下的大腦活動情況[8]。同時具有任務態和靜息態的fMRI 試驗的數量正在迅速增長，研究表明，這兩種狀態fMRI 的相互協調有益于臨床試驗的開展[9]。相關文獻實驗研究結果表明PTSD 患者(特別是年輕人和受教育背景較高的人)，不僅心理上存在不良情況[10-11]，大腦內更存在巨大解剖結構變化、認知功能嚴重降低、神經網絡調制改變等表現[12-14]，因此本文對PTSD患者大腦內一系列結構及功能變化的fMRI最新研究進展做一綜述。

1 自發性活動功能受損的fMRI表現

自發性活動主要是指機體在靜息狀態下進行自我思考、維持意識覺醒以及在面對外界干擾時及時切換到活躍狀態等，而與這些功能相關的大腦區域被稱為神經網絡，與PTSD臨床癥狀相關的主要有兩種：默認模式網絡(default mode network，DMN)和顯著網絡(salience network，SN)。

DMN 也被稱為任務負網絡，在個體靜息狀態時很活躍，但在進行各項生理活動或試驗任務時被抑制[15]。有關DMN 的信息主要是研究者在健康個體靜息狀態時利用rs-fMRI 收集的。從收集結果分析，DMN在自我內省和情景記憶的提取過程中很活躍，BOLD-fMRI 顯示DMN 區域BOLD 信號明顯增高，這些結果表明，DMN為個體在靜息狀態下穩定地自發性活動提供了良好的基礎。然而，PTSD 患者與健康個體相比，BOLD-fMRI 顯示在個體靜息狀態時DMN 區域BOLD 信號明顯降低，其降低程度與PTSD癥狀嚴重程度成正比，在PTSD患者中，DMN在受到威脅或創傷時也表現出類似的改變[16]。總之，PTSD 患者的特征是在其靜息狀態時DMN 功能抑制，機體自發性活動功能受損，BOLD信號降低，相應大腦區域活躍性下降，進而導致認知試驗表現不佳[17-18]。

SN 主要功能是連接DMN 和執行控制網絡，提高機體靜息狀態和活躍狀態的切換效率以及增強前后腦島間的相互作用。自發性活動功能受損在PTSD 的發病機制中具有重要作用，在評估治療效果方面亦起著關鍵的作用，并為隨后理解SN在BOLD-fMRI中的信號變化提供了理論依據[19]。

目前的研究顯示自發性活動功能受損與PTSD 的精神病理機制相關[20]，有關自發性活動功能受損的BOLD-fMRI研究可以幫助理解PTSD 患者各種臨床表現形成的機制，從而有助于臨床上的治療。

2 認知領域能力缺陷的fMRI表現

2.1 選擇性注意缺陷的fMRI表現

選擇性注意是一種大腦優先考慮輸入感覺信息，進一步詳細有效處理問題的能力。選擇性注意缺陷屬于認知領域能力缺陷，選擇性注意缺陷癥狀的患者不能集中注意力于一種事物，對個人日常生活、工作造成極大困擾。認知行為治療(cognitive behavioral therapy，CBT)的主要策略是臨床醫生幫助患者識別、評估和改變與情緒困擾相關的想法，繼而用認知行為刺激患者的大腦，增加其對提供成就感、快樂感活動的參與度[21]。

研究者通過研究發現，PTSD患者存在選擇性注意缺陷，通過一系列CBT，PTSD 患者的選擇性注意能力有了提升。CBT 在治療PTSD患者的創傷相關癥狀和改善心理社會功能方面有顯著成效[22]。Thomaes 等[23]利用BOLD-fMRI 成像技術進行了為期6 個月的心理教育以及CBT 對患者選擇性注意影響的縱向研究，研究發現大腦左前腦島和前扣帶回(anterior cingulate cortex，ACC)區域與選擇性注意有關，BOLD-fMRI 顯示PTSD 患者接受CBT 治療前大腦左前腦島和ACC 區域BOLD 信號降低，表明患者選擇性注意下降；CBT 治療后相同大腦區域內BOLD信號增高，表明患者選擇性注意提高。Cerdá 等[24]在對PTSD患者進行為期一年的CBT 后，對研究結果進行統計學分析發現使用CBT 組PTSD 患者臨床癥狀較對照組明顯減輕，選擇性注意有明顯提高，BOLD-fMRI 顯示相關腦區內BOLD 信號顯著增強。綜上研究表明PTSD 患者存在選擇性注意缺陷，CBT有利于提高PTSD 患者選擇性注意能力，進而緩解PTSD癥狀。

2.2 大腦反應能力降低的fMRI表現

正常大腦反應能力是大腦順利進行高級活動的保證，而注意力下降會導致大腦反應能力降低，進而影響機體正常活動。目前相關研究證實大腦前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)區域與調節大腦注意力、反應能力等腦功能有關。在一個“去/不去”的試驗研究中，Jovanovic 等[25]研究了41 名患有PTSD 女性注意力方面的情況，其中20 例有較明顯的臨床癥狀，21例無明顯臨床癥狀。BOLD-fMRI顯示PTSD患者大腦PFC區域BOLD信號顯著降低，即有明顯臨床癥狀的PTSD患者大腦的反應能力明顯下降。

自適應fMRI 神經反饋(adaptive fMRI neural feedback，A-nf)[26]已經成為一種探索大腦網絡的獨特方式。應用A-nf時，BOLD-fMRI實時顯示受試者大腦BOLD信號，BOLD信號隨著大腦活動的增減發生相應變化。情感沖突試驗顯示，PTSD 患者大腦中BOLD 信號明顯降低，對事物的反應能力明顯下降。研究顯示，情緒失調是導致PTSD 患者在受到創傷性腦損傷后出現認知障礙和反應能力下降的重要因素[27]。這些研究恰好解釋了PTSD 患者在受到創傷后出現神情麻木、無法集中注意力于自己學習與生活這一現象的原因，同時為今后開展基于BOLD-fMRI技術治療PTSD患者奠定了理論基礎。

2.3 反應抑制、主動抑制降低的fMRI表現

研究者將反應抑制定義為大腦內管理運動的區域停止工作，主動抑制定義為跟隨周圍環境變化有預期的停止。停止信號預測任務(stop-signal anticipation task，SSAT)是停止信號任務的一個修改版本，用于探索樣本人群反應抑制和主動抑制方面的情況。Rooij 等[28]使用SSAT 對樣本人群探索反應抑制情況。BOLD-fMRI 發現，在SSAT 任務中，與健康個體相比，PTSD患者大腦左側前、后中央回BOLD信號較弱，主動抑制降低；在反應抑制方面，健康個體大腦左側前、后中央回BOLD信號降低的速度小于PTSD組，即健康個體主動抑制速度比PTSD 組更快。此外，Rooij 等[29]在認知水平上使用SSAT 評估反應抑制情況，反應抑制的速度用停止信號反應時間(stop signal response time，SSRT)表示。SSRT 長短代表反應抑制過程延遲與否，較高水平的SSRT 表明個體反應性抑制更差。根據積分方法對SSRT進行計算，PTSD患者SSRT水平較對照組高，表明PTSD患者反應性抑制降低。

PTSD癥狀的出現通常與患者在沒有受到創傷刺激時大腦對恐懼反應的抑制減少有關，反應抑制、主動抑制降低表明PTSD 患者對創傷相關刺激表現出夸大的恐懼反應[30]。因此，對PTSD 患者的有效治療依賴于臨床醫生引導其增強抑制恐懼反應的能力。

2.4 情境遺忘的fMRI表現

長期以來，研究者們一致認為海馬與學習、記憶功能緊密相關，通過MRI 檢查發現，PTSD 患者海馬體積明顯縮小[31]，在BOLD-fMRI上則表現為海馬區域BOLD信號明顯降低。PTSD患者在經歷過創傷事件后具有強烈恐懼反應的復發和反復回憶的癥狀，且在回憶創傷事件具體細節方面存在困難，這種癥狀被稱為情境遺忘，是由于海馬功能下降導致的[32-33]，某些臨床醫生認為這種遺忘可能會隨著創傷性記憶的持續存在而繼續發展。從治療角度來看，創傷性記憶可通過回憶任何與創傷經歷相關的恐懼事件喚起，并使海馬“再情境化”。創傷性記憶的治愈依賴于海馬情境遺忘的治愈[32]。通過刺激海馬區域，使其BOLD 信號增強，達到治療情境遺忘的目的。這為臨床上治療PTSD相關的失憶癥狀提供了新思路。

3 情感處理受損的fMRI表現

PTSD 患者的主要表現是遭受創傷后情緒反應過度，這與大腦內情感調節缺陷相關。當前相對安全的環境和過去創傷事件發生的恐怖環境之間的相似性會引發患者出現令人痛苦的反應，并可能產生一系列其他癥狀，包括重新體驗和高度警惕[34]。

海馬體在學習、記憶、空間導航、情感處理中起著重要作用[35]，杏仁核對情感處理發揮著至關重要的作用[36]。Bae 等[37]通過研究發現與健康個體相比，絕大多數PTSD 患者海馬體和杏仁核的體積存在不同程度的減小，在調節自身情緒方面存在不同程度的障礙。另外，研究者通過BOLD-fMRI 進行了一系列實驗，驗證了杏仁核-海馬功能連接的準確性和它們之間緊密的相互作用，其中健康個體識別憤怒情緒的準確性與杏仁核-海馬功能正常連接呈正相關；而在PTSD 患者中杏仁核-海馬功能連接出現異常，識別憤怒、厭惡等情緒的準確性明顯下降[38]。Lee 等[39]在研究中發現PTSD 患者面部表情激活時，大腦內不同結構的激活程度有所不同。研究者通過BOLD-fMRI 研究大腦對面部表情的激活效應，發現PTSD 患者杏仁核、海馬體的BOLD 信號強度明顯高于對照組，而背側前額葉皮層的BOLD 信號強度明顯低于對照組。通過一系列事件激發PTSD 患者的情緒反應之后，PTSD 患者ACC 和雙側額葉區域BOLD 信號強度明顯降低，左海馬旁區域BOLD 信號強度增強。

4 總結與展望

近年來，在MRI 等神經成像技術幫助下，對于PTSD 的認識、診斷取得了顯著進展。隨著分子生物學和成像技術領域的發展，人們對PTSD 背后的分子和神經機制進行了深入研究。目前研究表明，PTSD是一種涉及損傷調節，以情感處理障礙、認知障礙為特征的綜合征。本文所涉及的調查研究存在一些局限性：使用不同認知任務試驗評估大腦在BOLD-fMRI掃描期間的活動、表現可能會造成結果的異質性；參與研究的受試者與其他精神疾病有共病癥(如抑郁和焦慮癥)，這降低了發現特異性的可能性。綜上所述，我們應充分利用磁共振等影像檢查設備，進一步發現、歸納、總結PTSD患者fMRI影像學特點，為臨床診療提供強有力依據，并在幫助世界衛生組織規劃有效干預戰略時，降低世界各國人民當前在面臨COVID-19大流行情況下產生不健康心理的可能性。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。