深度學(xué)習(xí)在腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究進(jìn)展

鄭飛，陳緒珠

作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院放射科，北京100070

深度學(xué)習(xí)(deep learning)是一種計(jì)算方法，無(wú)需指定明確的規(guī)則，通過(guò)從顯示預(yù)期行為的大量范例進(jìn)行學(xué)習(xí)來(lái)編寫(xiě)自己的程序，從而能夠?qū)崿F(xiàn)算法的自我編程[1]。它是人工智能的一個(gè)發(fā)展階段，在醫(yī)學(xué)影像中的應(yīng)用晚于影像組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM)是最具侵襲性的腦內(nèi)腫瘤之一，其病理機(jī)制是腦膠質(zhì)瘤中最復(fù)雜的，治療也極具挑戰(zhàn)性，如何將先進(jìn)的人工智能技術(shù)更好地應(yīng)用于GBM 是當(dāng)前的挑戰(zhàn)和熱點(diǎn)之一。本文就深度學(xué)習(xí)在腦GBM 的研究進(jìn)行綜述，所用資料為PubMed 輸入檢索詞“glioblastoma”和“deep learning”截至2021年6月的相關(guān)文獻(xiàn)。

1 深度學(xué)習(xí)在GBM應(yīng)用中的可行性研究

相較于機(jī)器學(xué)習(xí)，深度學(xué)習(xí)起步較晚，在GBM 的應(yīng)用也處于起始階段。因此，有必要對(duì)其可行性和可靠性進(jìn)行驗(yàn)證。不同的研究團(tuán)隊(duì)分別在這方面開(kāi)展了不同方向的研究。

顱骨去除是人工智能分析腦部圖像一個(gè)重要的預(yù)處理步驟，直接影響后續(xù)分析。因此，Thakur等[2]于2019年利用深度學(xué)習(xí)DeepMedic 對(duì)GBM 患者的MRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行這方面的研究。該研究比較了語(yǔ)義分割最常見(jiàn)的三種深度學(xué)習(xí)架構(gòu)在這方面的應(yīng)用效果，結(jié)果表明DeepMedic 方法好于3D U-Net 和全卷積網(wǎng)絡(luò)(fully convolutional neural network，F(xiàn)CN)。

圖像分割是影像組學(xué)分析的重要環(huán)節(jié), 后續(xù)的特征提取與篩選都是以此為基礎(chǔ)進(jìn)行的，這個(gè)過(guò)程常由人工完成，耗時(shí)、煩瑣。因此，用人工智能的方法自動(dòng)分割具有強(qiáng)烈的現(xiàn)實(shí)需求。Lindner等[3]開(kāi)發(fā)了以U-Net為基礎(chǔ)的分割網(wǎng)絡(luò)，對(duì)GBM圖像進(jìn)行腫瘤分割并對(duì)分割結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果表明，這種人工智能方法是可靠的，有望取代手工操作。

對(duì)GBM 的自動(dòng)識(shí)別是人工智能的挑戰(zhàn)之一。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)Resnet50 能完成此項(xiàng)任務(wù)，該模型能自動(dòng)識(shí)別有無(wú)腫瘤，并在有腫瘤的情況下判斷該腫瘤是否為GBM，這就給醫(yī)生在臨床工作中提供極大的便利[4]。

GBM 體積的量化是腫瘤定性分析的一個(gè)重要指標(biāo)，常見(jiàn)的測(cè)量方式是手工借助圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communication system，PACS)進(jìn)行徑線測(cè)量，再根據(jù)公式計(jì)算出腫瘤體積。這個(gè)過(guò)程煩瑣且結(jié)果不夠精確。有必要建立一套自動(dòng)化測(cè)量系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)快速、準(zhǔn)確的腫瘤體積測(cè)量。因此，一種3D 深度學(xué)習(xí)算法U-Net architecture 應(yīng)運(yùn)而生[5]。該自動(dòng)化測(cè)量結(jié)果與人工測(cè)量結(jié)果有很高的一致性，表明自動(dòng)化算法在GBM 評(píng)估中具有很好的應(yīng)用價(jià)值。

從更廣的層面看，不同機(jī)構(gòu)來(lái)源的數(shù)據(jù)對(duì)深度學(xué)習(xí)分析的效果是否有影響也是需要考慮的問(wèn)題。這個(gè)問(wèn)題在AlBadawy 等[6]的研究中給出了答案。該研究對(duì)來(lái)自2 個(gè)不同機(jī)構(gòu)的GBM 影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了可視化卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)比較，結(jié)果表明當(dāng)數(shù)據(jù)來(lái)源于不同的機(jī)構(gòu)時(shí)，對(duì)可視化卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的性能有非常大的影響。這就強(qiáng)調(diào)了數(shù)據(jù)均一化的重要性，同時(shí)也表明這種算法的普適性有待提高。

2 深度學(xué)習(xí)在GBM的臨床應(yīng)用

2.1 深度學(xué)習(xí)對(duì)GBM患者的預(yù)后判斷

GBM 患者的總生存期中位數(shù)為18 個(gè)月左右，但個(gè)體間差異較大[7]。如何做出準(zhǔn)確的前瞻性預(yù)測(cè)一直是GBM 研究的方向之一。不同的深度學(xué)習(xí)方法都對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了研究。

基于遷移學(xué)習(xí)的方法提取影像組學(xué)特征后，再結(jié)合GBM患者的臨床因素建立綜合的深度學(xué)習(xí)模型能很好地預(yù)測(cè)患者總生存期，效果好于單純根據(jù)患者臨床因素做出的判斷[8]。利用深度學(xué)習(xí)方法提取影像組學(xué)特征后，構(gòu)建多層感知網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)模型，該模型對(duì)GBM 患者的總生存期進(jìn)行預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)結(jié)果好于懲罰回歸模型—機(jī)器學(xué)習(xí)模型之一[9]。但本研究樣本量較小(49例GBM患者)，仍需在較大樣本的數(shù)據(jù)中進(jìn)一步驗(yàn)證。多任務(wù)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也能很好地實(shí)現(xiàn)GBM 患者總生存期的預(yù)測(cè)，且其預(yù)測(cè)效果好于單任務(wù)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林算法的影像組學(xué)分析[10]。該網(wǎng)絡(luò)也能通過(guò)預(yù)測(cè)GBM 的基因狀態(tài)從而判斷患者的總生存期[11]。利用Cox-PASNet，一種稀疏深神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，能識(shí)別影響GBM患者預(yù)后的基因和臨床因素[12]。

總體而言，目前的深度學(xué)習(xí)對(duì)GMB 患者的預(yù)后判斷，大部分是將深度學(xué)習(xí)模型與其他因素相結(jié)合，形成綜合模型完成的。單獨(dú)應(yīng)用深度學(xué)習(xí)模型進(jìn)行GBM 患者預(yù)后判斷的研究相對(duì)較少。估計(jì)與深度學(xué)習(xí)模型的自身局限性有關(guān)，未來(lái)尚需進(jìn)一步優(yōu)化以提高其自身的判斷效能。

2.2 深度學(xué)習(xí)對(duì)GBM的鑒別診斷

GBM 的鑒別診斷一直是影像學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。大部分的鑒別在GBM、單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤之間展開(kāi)，也有文獻(xiàn)將GBM 與淋巴瘤和瘤樣脫髓鞘相鑒別。在GBM 與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的深度學(xué)習(xí)鑒別方面，采用的算法有Inception V3[13]、ResNet-50[14]及機(jī)器學(xué)習(xí)模型和深度學(xué)習(xí)模型的組合[15]。在GBM 與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的深度學(xué)習(xí)鑒別上，采用的算法為多參數(shù)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[16]。

以上的鑒別都是針對(duì)單發(fā)病變的情況下。而實(shí)際上，GBM也可為多灶性，淋巴瘤及瘤樣脫髓鞘也可多發(fā)，這種情況下的鑒別更加困難。這就需要開(kāi)發(fā)更好的深度學(xué)習(xí)方法以實(shí)現(xiàn)對(duì)上述病變多發(fā)情況下的鑒別診斷。

2.3 深度學(xué)習(xí)在GBM放療中的應(yīng)用

GBM 的治療是綜合性的，多采用手術(shù)切除加術(shù)后放化療的治療方案。放療的第一步是確定靶區(qū)?；趶浬埩砍上駡D 像(p 和q 映 射)和常規(guī)MRI 序列(T2-FLAIR 和T1WI 增強(qiáng))圖像的改良卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能實(shí)現(xiàn)對(duì)放療靶區(qū)的精準(zhǔn)、自動(dòng)化識(shí)別[17]。利用深度學(xué)習(xí)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network，ANN)可實(shí)現(xiàn)GBM 放療靶區(qū)的個(gè)體化定制[18]。GBM 放療靶區(qū)體積的準(zhǔn)確測(cè)量也是深度學(xué)習(xí)的應(yīng)用場(chǎng)景，深度學(xué)習(xí)的全卷積密集連接架構(gòu)可實(shí)現(xiàn)這一任務(wù)，該方法也能自動(dòng)分割手術(shù)殘腔[19]。

在制定放療計(jì)劃時(shí)，需要考慮GBM 殘腔周?chē)乃[區(qū)有無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，若有復(fù)發(fā)，需要適當(dāng)增加放療劑量和擴(kuò)大靶區(qū)面積。為解決這一問(wèn)題，基于自由水抑制的各向異性圖(fractional-anisotropy maps with free-water suppression，F(xiàn)WC-FA)的深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)得以建立，從而解決上述疑難問(wèn)題[20]。

以上研究都是針對(duì)GBM 的MRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行的，基于CT 數(shù)據(jù)的研究相對(duì)較少。2020 年1 月，Koike 等[21]在15 例GBM 患者的數(shù)據(jù)中采用580 對(duì)CT 和MR 圖像，利用深度學(xué)習(xí)的對(duì)抗式網(wǎng)絡(luò)(adversarial network )從多序列MRI (T1WI、T2WI 及FLAIR)中生成合成CT (synthetic computed tomography，sCT) ，以評(píng)估sCT 在腦放療計(jì)劃的可行性。結(jié)果表明，該方法所需的治療劑量相比真實(shí)CT 的治療劑量?jī)H有微小的、臨床上可以忽略的差異，從而支持使用對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)自多序列MRI中生成sCT圖像用于放療的可行性。

3 深度學(xué)習(xí)在GBM病理的應(yīng)用

3.1 深度學(xué)習(xí)對(duì)腦GBM分子、基因表達(dá)狀態(tài)的判斷

膠質(zhì)瘤表達(dá)的分子、基因種類(lèi)繁多，功能各異。如何準(zhǔn)確判斷它們的表達(dá)狀態(tài)具有重要的臨床意義，也因此成為近幾年神經(jīng)外科的關(guān)注焦點(diǎn)之一。通常情況下，這些分子、基因表達(dá)狀態(tài)的確定是先通過(guò)手術(shù)切除或活檢得到腫瘤組織學(xué)標(biāo)本，再進(jìn)行標(biāo)本的病理學(xué)檢查完成的，因此具有創(chuàng)傷性和滯后性。而借助于術(shù)前影像學(xué)檢查進(jìn)行判斷，為無(wú)創(chuàng)的和前瞻性的，成為近幾年的影像學(xué)研究熱點(diǎn)。

目前利用深度學(xué)習(xí)方法術(shù)前預(yù)判GBM 分子和基因表達(dá)的研究并不多。具體來(lái)說(shuō)，在GBM 基因的深度學(xué)習(xí)預(yù)判方面，目前的文獻(xiàn)僅有針對(duì)異檸檬酸脫氫酶同工酶(isocitric acid dehydrogenase isoenzymes, IDH)表達(dá)和O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine DNA-methyltransferase，MGMT)啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的研究。前者系Pasquini 等[22]于2021 年完成的。該研究利用深度學(xué)習(xí)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，著重比較了MPRAGE、T1WI、T2WI、FLAIR、灌注成像(perfusion-weighted imaging，PWI) 及 表 觀 擴(kuò) 散 系 數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)這幾種不同MRI 序列的判斷效果。結(jié)果表明，PWI 的局部腦血容量(reginal cerebral blood volume，rCBV)判斷準(zhǔn)確率最高，這可能是由于IDH 和新血管生成之間通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子相關(guān)聯(lián)。這就提示我們，對(duì)于腫瘤的人工智能研究，數(shù)據(jù)的來(lái)源會(huì)影響算法的判斷效果，選擇恰當(dāng)?shù)膱D像作為數(shù)據(jù)來(lái)源，對(duì)后續(xù)的分析影響很大。這就更進(jìn)一步提示醫(yī)工交叉的重要性?；谏疃葘W(xué)習(xí)對(duì)GBM的MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的判斷系Han 等[23]利用深度學(xué)習(xí)的卷積遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks，CNNs)于2018 年完成的。該研究的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率在實(shí)驗(yàn)組和驗(yàn)證組分別為62%和67%，不是非常高，仍有很大的提升空間。難能可貴的是，該研究的深度學(xué)習(xí)模型能根據(jù)患者的臨床特征自動(dòng)判斷腫瘤MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的狀態(tài)，而不需像其他的模型一樣，需要手工操作或?qū)τ跋窠M學(xué)特征進(jìn)行預(yù)定義。

在分子層面上，對(duì)GBM 分子表達(dá)的深度學(xué)習(xí)研究，相關(guān)的文獻(xiàn)也不多。截至2021 年6 月，在PubMed 輸入檢索詞“glioblastoma”和“deep learning”得 到 的 文 獻(xiàn) 僅 有Hedyehzadeh 等[24]于2020 年發(fā)表的文章。該研究的重點(diǎn)是比較不同深度學(xué)習(xí)算法在GBM 表皮生長(zhǎng)因子受體(epithermal growth factor receptor，EGFR)表達(dá)狀態(tài)判斷的效果。該研究將深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep convolutional neural network，DCNN)、深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural network)及其他三種常見(jiàn)的回歸方法(LASSO 回歸、彈性網(wǎng)絡(luò)回歸和沒(méi)有正則化的線性回歸)進(jìn)行比較，結(jié)果表明，DCNN 的預(yù)測(cè)效果最好。該研究的最大缺點(diǎn)是數(shù)據(jù)的計(jì)算成本較高，優(yōu)點(diǎn)是不需數(shù)據(jù)預(yù)處理，也不需手工操作及預(yù)定義腫瘤的形狀和紋理等組學(xué)特征。但截至作者發(fā)稿，本研究系首次利用深度學(xué)習(xí)對(duì)GBM的EGFR 表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行判斷，從這個(gè)意義上說(shuō)，該研究也具有開(kāi)創(chuàng)性。

3.2 深度學(xué)習(xí)在GBM組織病理的應(yīng)用

膠質(zhì)瘤是異質(zhì)性腫瘤，GBM 尤其突出，同一個(gè)病變不同區(qū)域成分不一樣，其病理意義和臨床價(jià)值也有差別。具體來(lái)說(shuō)，腫瘤實(shí)性部分瘤細(xì)胞活躍，是治療和檢測(cè)的重點(diǎn)區(qū)域；而壞死區(qū)存活的瘤細(xì)胞少；瘤周水腫區(qū)既有正常腦組織又有腫瘤細(xì)胞。因此，如何準(zhǔn)確識(shí)別上述區(qū)域具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。通常情況下，對(duì)于GBM 上述病理組織不同區(qū)域的識(shí)別是由人在顯微鏡等設(shè)備下觀察做出的主觀判斷，而由人工智能做出判斷是未來(lái)的趨勢(shì)。

有鑒于此，Yonekura 等[25]于2018 年對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了研究。該研究使用4 種深度學(xué)習(xí)模型(DCNN、LeNet、ZFNet 及VGGNet)同時(shí)提取特征并進(jìn)行分類(lèi)，得到了96.5%的平均準(zhǔn)確率，交叉驗(yàn)證后準(zhǔn)確率也達(dá)到了98.0%。該研究表明在組織病理學(xué)圖像中應(yīng)用DCNN 對(duì)GBM 組織標(biāo)本的智能識(shí)別是可行的，而且非常有前途。DCNN 也能用于GBM 不同病理組織的識(shí)別，在GBM 病理切片上，該方法能識(shí)別腫瘤壞死帶、壞死外圍的假柵欄等7個(gè)不同病理區(qū)域[26]。

除了對(duì)GBM病理組織的不同區(qū)域進(jìn)行識(shí)別外，對(duì)GBM的細(xì)胞生物學(xué)行為進(jìn)行判斷也是深度學(xué)習(xí)在GBM 病理的研究方向之一。應(yīng)用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)開(kāi)發(fā)出從熒光圖像中識(shí)別細(xì)胞培養(yǎng)參數(shù)的方法，并將這種方法應(yīng)用于GBM的體外研究[27]。這項(xiàng)技術(shù)可實(shí)時(shí)預(yù)測(cè)每個(gè)特定患者的腫瘤進(jìn)化情況。

以上是基于GBM 的病理組織學(xué)圖像進(jìn)行的人工智能研究。而根據(jù)腫瘤的術(shù)前MRI影像，準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤組織的不同病理生理區(qū)域則是另外一個(gè)研究方向。2021年5月，Chiu等[28]對(duì)54例GBM 的MRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)分析，基于多參數(shù)MRI (T1WI 增強(qiáng)、T2WI、FLAIR 及ADC)影像組學(xué)模型實(shí)現(xiàn)了對(duì)GBM腫瘤亞區(qū)的有效分類(lèi)。結(jié)果顯示，隨機(jī)森林算法的識(shí)別結(jié)果最好(壞死區(qū)域、實(shí)體部分、瘤周組織及瘤周水腫的平均識(shí)別準(zhǔn)確率分別為93.6%、90.4%、95.8%及90.4%)。該研究相較于前面的基于腫瘤組織學(xué)圖像的研究更具前瞻性，因?yàn)椴恍璜@得實(shí)際的病理標(biāo)本就可完成識(shí)別，而且無(wú)創(chuàng)。因此，這種研究前景更廣闊。

4 小結(jié)

目前深度學(xué)習(xí)在GBM的研究文獻(xiàn)多為回顧性病例分析，且大部分無(wú)外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)，而僅將一組數(shù)據(jù)分為實(shí)驗(yàn)組和內(nèi)部驗(yàn)證組，這種深度學(xué)習(xí)模式是不完整的。未來(lái)尚需大樣本、前瞻性研究以及帶有外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)的完整算法以進(jìn)一步拓展該方法的應(yīng)用效果。雖然深度學(xué)習(xí)技術(shù)本身有局限性，典型的是黑匣子問(wèn)題，導(dǎo)致其重復(fù)性不佳，但在GBM的研究中已經(jīng)取得了一定的成果，展現(xiàn)出良好的前景。另外，隨著深度學(xué)習(xí)自身的不斷發(fā)展，在GBM的應(yīng)用會(huì)更加有深度和廣度，效果也會(huì)更好。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。