磁共振血管壁成像對顱內動脈粥樣硬化斑塊易損性及療效評估的研究進展

劉聰，宋焱*

作者單位：1.北京醫院放射科，國家老年醫學中心，中國醫學科學院老年醫學研究院，北京100730；2.北京協和醫學院研究生院，北京100730

在我國，顱內動脈粥樣硬化(intracranial atherosclerosis，ICAS)是缺血性腦卒中最常見的病因[1]。ICAS 好發于大腦中動脈，其次是基底動脈、頸內動脈和椎動脈顱內段，黑人、亞洲人較白人更為常見[2]。與顱外動脈粥樣硬化相比，ICAS 的發病年齡較晚，斑塊狀態更為穩定，這可能與顱內動脈的解剖結構有關。相較于身體其他部位管徑相似的動脈，顱內動脈具有一些獨特的組織結構特征，其內彈力板(internal elastic lamina，IEL)較厚，動脈中膜及外膜較薄，含少量彈性纖維，并且沒有外彈力板(external elastic lamina，EEL)[3]。既往對于ICAS 的評估多采用CT 血管成像(computed tomography angiography，CTA)、MR 血 管 成 像(magnetic resonance angiography，MRA)等技術，通過血管的狹窄程度反映動脈粥樣硬化病變的嚴重程度。近些年，隨著磁共振血管壁成像(magnetic resonance vessel wall imaging，VWI)技術的不斷成熟，實現了顱內動脈血管壁的2D、3D 成像，該技術通過對血管內血流的抑制，可以清晰地顯示血管壁以及動脈粥樣硬化斑塊等病變的結構、特征。本文就VWI 在評估顱內動脈斑塊易損性、探討顱內動脈易損斑塊臨床危險因素以及隨訪顱內動脈斑塊治療療效等方面的應用作一綜述。

1 VWI對ICAS斑塊易損性的評估

與頸動脈不同，顱內動脈血管位置較深、血管直徑較小、周圍缺乏脂肪組織的襯托，因此目前的臨床及科研工作中，應用3 T磁共振設備進行的顱內動脈VWI難以清晰、準確地顯示斑塊內的脂質壞死核、斑塊纖維帽等結構，對于顱內動脈斑塊易損性的評估多從以下四個方面進行：

1.1 斑塊內出血

與頸動脈粥樣硬化斑塊類似，ICAS 斑塊成分也包括富含脂質的壞死核心、纖維帽、斑塊內鈣化及出血(intraplaque hemorrhage，IPH)等[3-5]。通常認為動脈粥樣硬化斑塊IPH 的發生是由斑塊內新生血管破裂造成，IPH可以導致斑塊體積增大，斑塊壁的壓力增加，使斑塊更加脆弱[6]。一項對離體ICAS斑塊的VWI 研究顯示，不同斑塊成分在T1WI 序列上的信號強度有顯著差異，而在其他成像序列[如質子密度加權成像(proton density weighted imaging，PDWI)、T2WI 和T2*WI]的信號強度無顯著差異[4]。VWI 可以較為準確地識別顱內動脈斑塊內的出血，表現為T1WI 序列上的明顯高信號[3]。盡管一項關于ICAS 患者尸檢的研究結果顯示，顱內動脈IPH 的發生率低于顱外動脈[7]，但多項研究結果顯示，無論是在大腦中動脈還是基底動脈中，有癥狀組中斑塊內出血的發生率明顯高于無癥狀組[8-9]。

1.2 斑塊表面不規則

斑塊表面形態不規則、凹陷，常提示斑塊纖維帽可能出現糜爛，進一步可導致斑塊破裂，從而引起血栓栓塞。也有學者認為，斑塊表面不規則可能是斑塊破裂后的表現，其確切意義尚不清楚[10]。Chung等[11]及Zhao等[12]的研究中，將大腦中動脈粥樣硬化患者分為有癥狀組及無癥狀組，并進行3 T MRI 掃描，發現有癥狀組患者斑塊表面不規則的發生率較無癥狀組更高，但經過多元回歸分析發現斑塊表面不規則并不是癥狀性ICAS 斑塊的獨立預測因素。由于缺乏組織病理活檢，以上研究并未對3 T MRI 判斷顱內動脈斑塊表面不規則的準確性進行分析。有研究表明，7 T MRI有可能詳細準確描述斑塊形態并區分斑塊各種成分[4,10]，但目前尚未見到應用7 T MRI 研究斑塊各種影像學特征與缺血性腦卒中相關性的研究。因此，顱內動脈斑塊表面不規則與斑塊易損性、與缺血性腦卒中之間的關系仍有待進一步研究闡明。

1.3 斑塊強化

斑塊強化通常被認為是動脈粥樣硬化不穩定或具有易損性的特征，并且可能是斑塊進展的一個標志。既往研究表明，斑塊強化通常與新生血管形成和血管炎癥相關，并且顱內動脈斑塊強化比冠狀動脈及其他顱外動脈強化更具臨床意義[13]。對于顱內動脈斑塊強化的評估方法有定性評估和定量評估，所選取的參照物包括垂體、胼胝體和腦灰質等。Gupta等[14]的一項Meta分析納入了8 項研究，這些研究均以垂體的強化程度作為參照，定性分析斑塊是否具有異常強化，并探討斑塊強化與急性腦卒中的相關性，Meta分析結果顯示，斑塊異常強化與責任血管供血區腦卒中明顯相關(OR=10.8，95%CI：4.1～28.1，P＜0.001)。Wang 等[15]對ICAS 斑塊各種VWI 影像特征進行定量分析，發現與無癥狀性ICAS 斑塊相比，癥狀性ICAS 斑塊具有更大的斑塊強化體積[(20.70±3.07) mm3vs. (6.71±1.87) mm3，P=0.001)]及更高的斑塊強化指數[(0.44±0.08)vs. (0.09±0.06，P=0.001)，強化指數=(增強后斑塊平均信號值/正常管壁平均信號值)/(增強前斑塊平均信號值/正常管壁平均信號值)－1]。Shi 等[16]利用“斑塊強化率”對斑塊的強化程度進行定量研究，斑塊強化率定義為(增強后最大狹窄層面斑塊平均信號/鄰近腦灰質信號)/(增強前最大狹窄層面斑塊平均信號/鄰近腦灰質信號)×100%，發現斑塊強化率是評估基底動脈不穩定斑塊的重要特征(OR=9.476，95%CI：1.256～71.464，P=0.029)。Kwee 等[13]的研究表明，在卒中發作后，責任斑塊通常表現出明顯強化，且斑塊強化的持續時間較長，可達數月；而非責任斑塊的強化程度會隨著時間的推移逐漸下降。但作者認為，本研究中研究對象基線期均已出現急性腦卒中，所以無法評估責任斑塊在卒中發生前是否出現強化，仍需要進一步研究闡明斑塊強化隨時間的演變以及其與臨床事件之間的關系。

1.4 動脈重構

動脈重塑模式最早是在冠狀動脈的研究中被提出，包括正性重構和負性重構。正性重構導致血管外徑增大，可以在一定程度上緩解斑塊導致的血管狹窄，負性重構則導致斑塊所在處的管腔狹窄。多項研究表明，出現正性重構的斑塊在最大管腔狹窄處具有較大的血管面積和血管壁面積，而且正性重構比非正性重構更容易觀察到微栓子[1,17]。在Zhang 等[1]的研究中，將大腦中動脈粥樣硬化性狹窄患者分為正性重構組和非正性重構組，發現正性重構組斑塊的PDWI 信號比非正性重構組更高，這說明正性重構在某種意義上是一種不安全的血管重構方式。

2 VWI對顱內動脈易損斑塊的臨床危險因素的研究

VWI 的應用，將ICAS 的評估由傳統的管腔狹窄提升至斑塊穩定性的評估，因此很多研究者在此基礎上，進一步利用VWI探討易損斑塊的臨床危險因素，力求推進對缺血性腦卒中的一級預防和二級預防。

2.1 糖尿病

糖尿病對動脈粥樣硬化的影響，就其機制而言，是由于血糖控制不佳導致的高血糖、氧化應激和全身炎癥因子的增加，作用于血管壁從而加速動脈粥樣硬化病變的發生與發展。既往研究顯示，糖尿病患者的ICAS 發病率是非糖尿病患者的1.98 倍(OR=1.98，95%CI：1.69～2.31，P=0.07)，人群種族間無差異[18]。Huang等[19]的研究發現，與健康對照組相比，2型糖尿病患者ICAS 斑塊負荷更大、斑塊出現強化的比例更高、斑塊強化的程度更高，但是糖尿病病程與顱內動脈斑塊負荷、斑塊強化沒有相關性。Li[20]等人的研究發現，糖尿病與顱內斑塊總體數量獨立相關。Jiao等[21]的研究進一步將糖尿病患者分為血糖控制好與血糖控制不好兩個亞組，通過與健康對照組相比，發現就斑塊負荷和血管狹窄程度而言，糖尿病的兩個亞組均出現增高的趨勢，但是只有血糖控制不好組與健康對照組之間的差異具有統計學意義；而對于斑塊強化，血糖控制不好者與健康對照者、血糖控制不好與血糖控制好的患者之間的差異均有統計學意義。這一研究結果提示，糖尿病患者會出現ICAS 斑塊病變的加重，其中血糖控制不好是關鍵影響因素。

2.2 高血壓

高血壓已被確定為動脈粥樣硬化和心血管事件的危險因素，而不同血管床中血壓參數和動脈粥樣硬化斑塊特征之間的聯系仍不確定。Liu等[22]的研究在調整各種潛在協變量后，發現血壓控制不佳與顱內粥樣硬化斑塊的程度及管腔狹窄程度仍具有相關性，且在各個模型中，收縮壓控制不佳和舒張壓控制不佳都與顱內粥樣硬化斑塊風險增加相關。Song等[23]的研究顯示，在較嚴重動脈粥樣硬化患者中可以發現更高的斑塊內出血發生率，并且收縮壓和脈壓差與ICAS 斑塊負荷獨立相關。盡管在對年齡、性別和心血管危險因素進行調整后的多變量分析中，收縮壓與斑塊內出血相關，但當動脈粥樣硬化斑塊負荷作為協變量被校正時，收縮壓則與斑塊內出血則無明顯相關性。Ma 等[18]的Meta 分析顯示，收縮壓每加10 mmHg(1 mmHg=0.133 Kpa)或脈壓差＞45 mmHg 會使動脈粥樣硬化斑塊風險增加，但在白人中，血壓與顱內粥樣硬化斑塊無明顯相關。

2.3 血脂異常

研究發現，高水平的低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)與ICAS 相關，且無人群及種族間差異；高水平的載脂蛋白A1 (apo A1)與ICAS 呈負相關；apo B/apo A1 在亞洲人種中可預測ICAS，存在計量相關性[18,24]。Chung 等[25]利用VWI 前瞻性地探討了大劑量他汀類藥物對ICAS 斑塊穩定性的影響，發現患者接受大劑量他汀類藥物治療后，LDL-C水平變化與ICAS斑塊強化體積正相關，與基線期相比，隨著LDL-C水平的下降，斑塊強化體積減小。

2.4 同型半胱氨酸

血清高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平可導致血管內皮功能障礙、平滑肌細胞增殖和血管鈣化，從而誘導血管衰老，最終導致動脈血管粥樣硬化改變，是心腦血管疾病的重要危險因素[26]。但Ma 等[18]的Meta 分析中發現，血清高Hcy 水平與ICAS發生并無明顯相關性。Dai等[27]運用3D VWI技術探討了近期發生腦血管缺血事件的患者中血清同型半胱氨酸與卒中責任血管粥樣硬化斑塊之間的關系，發現控制混雜因素后，血清Hcy 水平與多血管床斑塊負荷之間存在顯著相關，表明Hcy 可能是多血管床多發斑塊的獨立危險因素。而且多血管床斑塊負荷與更高的卒中復發率相關。此外，年齡和血清Hcy 的組合對患者是否具有多血管床斑塊的預測價值高于單獨的每個危險因素。但該研究同樣未發現血清Hcy 水平與各單獨血管床斑塊特征之間存在相關性。由此可見，盡管Hcy在缺血性腦卒中的患者中具有重要意義，但是其與動脈粥樣硬化斑塊的關系尚需進一步探索。

2.5 代謝綜合征

Ma 等[18]對4 項研究的Meta 分析發現，代謝綜合征患者發生ICAS 的風險是無代謝綜合征患者的2.13 倍(OR=2.13，95%CI：1.35～3.37，P＜0.01)，并且發生ICAS 風險隨著代謝綜合征標準指標(根據國際糖尿病聯盟標準[28])的增加而增加。但目前研究中均采用管腔狹窄程度對顱內動脈粥樣斑塊進行評估，尚缺乏利用VWI 探討代謝綜合征對斑塊易損性影響的研究。

2.6 生活習慣及其他疾病

既往已有多項研究應用MRA 作為評估手段，發現吸煙、身體質量指數(body mass index，BMI)以及冠心病與ICAS 并沒有明顯相關性[29]，且Ma 等[18]對多項研究總計13 762 名患者的Meta 分析也得到了相同結果。當前幾項VWI 研究結果也表明，吸煙、BMI以及冠心病與斑塊易損性無明顯相關性[21,27,30]。

3 ICAS斑塊治療療效的VWI評估

對于ICAS 斑塊，治療手段主要包括藥物治療和血管內介入治療，既往對于其治療效果多是評估血管管腔狹窄程度是否得以改善，或者患者是否出現腦缺血事件的發生與復發。由于VWI 可以更為直接地顯示顱內動脈斑塊治療后的變化，因此相較于其他評估方法，VWI無疑是更為準確的一種手段。

3.1 他汀類藥物對ICAS的療效評估

Chung等[30]研究發現，他汀類藥物與斑塊強化程度降低及斑塊強化體積減小相關，且較低程度的斑塊強化、發病前使用他汀類藥物均與非栓塞性腦梗死發病率降低相關。這表明他汀類藥物的應用可能會通過穩定ICAS 斑塊來預防大面積皮質梗死。而Chung 等[25]進一步對已發生急性卒中患者的研究中發現，高劑量他汀類藥物治療可以有效地穩定癥狀性ICAS斑塊，并且隨著斑塊的穩定，管腔狹窄程度也得到改善。但也有相當比例的患者接受他汀治療后斑塊特征無明顯變化，此類患者通常對他汀類藥物反應不佳，即使在高劑量他汀類藥物治療后，患者的LDL-C 水平也未獲得理想的降低。作者認為，高劑量他汀類藥物治療后LDL-C 水平降低程度＞50%與良好的預后相關。但其研究對象均為腦缺血事件發生后的患者，且管腔狹窄程度均＞50%，所以，他汀類藥物對于輕度管腔狹窄斑塊的作用、他汀類藥物是否能夠減緩斑塊發展的速度，以及斑塊初始特征是否與藥物療效相關等問題，仍需進一步研究。

3.2 降糖藥物對ICAS的療效評估

一項研究顯示，伴有2 型糖尿病的頸動脈粥樣硬化患者在進行降糖藥物治療及降脂、降壓治療后，與無糖尿病但接受降脂及降壓治療的頸動脈粥樣硬化對照組患者相比，其治療2年后頸動脈管壁總體積明顯減小[31]。近些年，有藥物研發機構發現某些新型降糖藥物有可能在控制血糖的同時，對動脈具有保護的作用，達到穩定動脈粥樣硬化斑塊的效果。但關于不同類型降糖藥物對ICAS 斑塊治療作用的相關VWI 評估，仍有待進一步研究。

3.3 血管內介入治療對ICAS的療效評估

Ma 等[32]評估了嚴重基底動脈狹窄患者斑塊特征、支架治療后的穿支卒中等與動脈重塑模式的關系，發現在該組人群中，基底動脈支架置入后穿支卒中的發生率為10.0%，術后的穿支卒中可能與動脈負性重構相關，而斑塊的VWI 特征與血管重構模式無關。Power 等[33]的一項血栓栓塞患者機械取栓術對顱內動脈管壁影響的橫斷面研究中發現，機械取栓可導致病變處顱內動脈管壁出現增厚和強化，產生類似大動脈炎的VWI 表現，而這種動脈壁異常在僅接受藥物治療的動脈閉塞患者中較少見，作者認為這可能與取栓導致的血管內皮損傷相關。Li 等[34]對1 例同時進行血管抽吸取栓及支架取栓后行VWI 的兒童患者的案例進行了報道，發現行支架取栓術后的血管在VWI 上出現血管壁強化，但行抽吸取栓的血管未見明顯血管壁強化，認為未來的研究可使用VWI 評價各種介入治療術后管壁的炎癥和內皮損傷，以及這種病理生理學改變隨時間的變化規律。

4 小結

VWI 作為一項新興的影像檢查手段，在對顱ICAS 斑塊的研究與評估中展現出了獨特的優勢，不僅可以對因動脈粥樣硬化斑塊繼發的血管狹窄進行準確的評估，還可以對動脈粥樣硬化斑塊本身進行評估，通過斑塊特征更加精確地判斷斑塊易損性及卒中風險。除此之外，通過對影響ICAS 斑塊穩定性的各種臨床危險因素的研究，有助于揭示ICAS 斑塊發病機制及病理生理過程。而通過VWI 對斑塊治療后變化的分析和研究，不僅可以研究藥物、介入治療對于斑塊治療的效果，同時可以有助于臨床選擇更加合理、有效的治療方案。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。