盆腔器官脫垂的分子生物學機制的研究現狀

朱麗麗，李 冰，薛 靜，李淑紅

（1.濱州醫學院第二臨床醫學院，山東 煙臺 264000；2.濰坊醫學院，山東 濰坊 261000 ；3.煙臺毓璜頂醫院產科，山東煙臺 264000）

盆腔器官脫垂（pelvic organ prolapse，POP）是指由于盆底支撐結構的削弱，導致盆腔器官（子宮、膀胱和直腸）的一個或多個部分從正常解剖位置下降到陰道的一類疾病。雖然POP 不是致死性疾病，但是會明顯降低患者的生活質量甚至會導致嚴重的社會心理問題。目前受到越來越多的學者的重視，也有越來越多的針對產后盆腔器官脫垂的分子生物學機制的研究。現將目前為止國內外此方向的相關研究做綜述，以期為后續更加深入的研究提供新的方向和思路。

1 盆腔器官脫垂概述

盆腔器官脫垂（pelvic organ prolapse，POP）是一種常見的疾病，對數以百萬的女性造成影響。子宮骶韌帶（USL）是子宮和陰道的主要支撐結構，在POP 患者中常被削弱[1]。POP 的患病率估計占總人口的30%～50%，它導致子宮、陰道、膀胱和直腸等女性盆腔器官向下下降，導致尿失禁、性功能障礙、盆腔疼痛和大便失禁等癥狀。

盆底組織主要是由疏松結締組織構成：疏松結締組織由細胞成分及細胞外基質（extracellular matrix，ECM）構成：細胞成分主要是成纖維細胞，成纖維細胞可以釋放膠原組織，而膠原（collagen，COL）組織構成細胞外基質的主要成分，三者均為維持盆底組織穩定性的重要因素。膠原是支持盆底穩定性和可塑性的細胞外基質的重要組成部分[2]。按照其功能可以將其分成3 種，包括COL-I 和COL-Ⅲ在內的COLS 的合成和降解之間的平衡被認為是ECM 持續重塑的基礎。而其中Col-I 主要形成粗纖維并提供組織的機械張力。相比之下，Col - Ⅲ形成了細小的纖維，以提高器官的柔韌性[2]。

ECM[3]是指由細胞分泌的，位于結締組織細胞周圍，為組織、器官提供力學支持和物理強度，并對細胞的黏附、遷移、增殖和分化等活動以及胚胎發生等產生影響的物質。主要由膠原蛋白和彈性蛋白組成，為組織提供其生物機械學特性（緊實、彈性），同時構成其厚度和密度。成纖維細胞嵌入自身分泌的ECM 中，在ECM 內成纖維細胞，基質成分之間進行復雜的互動交流。成纖維細胞與其所在的微環境會相互作用形成一個不斷變化的網絡，誘發細胞分化，增殖、休眠或者凋亡，同時也會影響生長因子的生物活性。成纖維細胞還可以通過分泌基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及基質金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue metalloproteinase inhibitors，TIMPs）來重塑ECM。隨著衰老，這些細胞間的交流受到破壞，導致組織受損。自然衰老致使ROS 增加，線粒體氧化代謝功能受損[4]，導致細胞外基質嚴重分解。成纖維細胞活性下降結合高濃度MMPs。會擾亂ECM 蛋白的新陳代謝，促進細胞外基質的分解。這種ECM 分解與再生的不平衡，導致局部組織失去彈性和緊致度下降等問題。Drewes 認為彈性纖維代謝失衡是POP 的根本發病機制結締組織的改變會導致盆底的結構性損傷。

2 盆腔器官脫垂的分子生物學機制

2.1 HOXA11 表達減少HOXA11 信號的缺陷可能會限制易感女性創傷后子宮骶韌帶的功能發育或修復，并導致USL 生物力學強度的改變，導致子宮陰道脫垂。Connell等[5]比較了HOXA11、Ⅲ型膠原、MMP2 和MMP9 在伴有和不伴有盆腔啟光脫垂的女性USL 中的表達。在伴有盆腔器官脫垂患者中，HOXA11 和Ⅲ型膠原的表達明顯降低，而MMP2 的表達明顯增加。這些結果提示POP 婦女可能由于HOXA11、Ⅲ型膠原和MMP2 信號通路的改變而削弱了結締組織，進而引導盆腔器官脫垂的發生發展。Zhang 等[6]的研究表明POP 患者子宮骶韌帶（USL）中人類同源基因Hoxa-11 和轉化生長因子 - β1 的表達水平下調是導致盆腔器官脫垂的發生因素，人類同源基因Hoxa-11 和轉化生長因子 - β1 可以通過調節下調COLS 和MMPs 的表達水平導致細胞外基質紊亂減少，進而導致盆腔器官的脫垂情況。

2.2 Wnt 經典信號通路表達受抑制盆底組織中膠原含量的減少被認為是由于膠原酶降解增加所致。膠原纖維的超微結構和生化特性的改變已被證明與POP 的發生有關[7]。纖維數量減少，導致支撐結構（韌帶、筋膜等）松弛，最終導致POP 的發生[8]。Wnt 經典信號通路是研究最為廣泛的Wnt 信號通路，在盆底支持組織中激活肌成纖維細胞增殖分化，促進其釋放膠原合成結締組織。角質細胞中卷曲受體5（FZD 5）表達增多可介導非經典Wnt信號通路，降解β-catenin，從而抑制Wnt /β-catenin 信號通路表達。王瑩瑩等[9]的研究中表明POP 組Wnt 16、β-catenin 在基因表達及蛋白水平均下降，FZD 5mRNA 表達上升。這說明POP 患者中Wnt 經典信號通路表達受抑制，可能致成纖維細胞增殖降低、COL 1 分泌減少。

2.3 賴氨酰氧化酶樣蛋白 - 1（LOXL1）缺乏賴氨酰氧化酶樣蛋白-1（LOXL1）是一種出生后彈性纖維沉積所必需的蛋白質，在小鼠生殖道中高度表達和調節，隨著年齡的增長其表達逐漸減弱。LOXL1 缺乏導致分娩后生殖組織彈性纖維的補充成為問題，導致盆腔器官脫垂、陰道壁變薄、尿道旁病變和下尿路功能障礙。這也就證明了彈性纖維對于維持女性盆底結構和功能完整性的重要性[10]。Li 等人觀察Loxl1 基因敲除小鼠陰道組織的結果發現，Loxl1 基因敲除小鼠陰道組織中膠原纖維束排列紊亂，進一步證實了Loxl1 基因敲除小鼠陰道組織中存在異常的細胞外基質[3]。Loxl1 的缺乏是與細胞外基質代謝失衡有關的許多病理過程的基礎。在Li 等[11]之前的研究中，Loxl1 缺乏可以導致Loxl1 基因敲除小鼠和野生型小鼠17 個器官的不同的全身轉錄圖譜。在陰道中，Loxl1 缺乏還可以影響關鍵基質金屬蛋白酶（MMP2、MMP9、MMP12）、金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP1、Timp2、TIMP3、Timp4）和細胞外基質成分，包括1 型膠原（Col1a1）、3 型膠原（Col3a1）、纖維蛋白5（Fbln5）、α 平滑肌肌動蛋白（Acta2）的mRNA 表達水平。重要的是，盆腔器官脫垂患者和小鼠模型轉錄水平的改變在分子水平上進一步證實了細胞外基質穩態的異常。

2.4 細胞內活性氧積累機械應變可導致人USL 纖維（uterosacral ligament fibroblasts，USLF）細胞凋亡和衰老，Ⅰ型前膠原α1 表達下降。機械應變激活磷脂酰肌醇 - 4，5 - 二磷酸 - 3 - 激酶（PI3K）/AKT 信號通路，導致谷胱甘肽過氧化物酶1 和Mn - 超氧化物歧化酶表達下調，細胞內活性氧積累。這些作用可被LY294002 阻斷。此外，PI3K/Akt 在POP 患者的子宮骶椎韌帶中被激活，氧化應激（oxidative stress，OS）增加，Ⅰ型膠原產生減少。Li 等研究結果提示，機械應變通過激活PI3K/Akt 介導的OS 信號通路，促進人USLF 細胞凋亡和衰老，減少I 型膠原的產生[12]。彈性蛋白的氧化修飾降低了其與彈性纖維相關蛋白（包括纖維蛋白 - 4、纖維蛋白 - 5 和纖維蛋白 - 2）的結合能力，導致彈性纖維組裝受損。與正常盆腔器官支持的女性相比，POP 患者陰道壁組織中促凋亡蛋白的表達增加，抗凋亡與凋亡蛋白的比率降低，相關分析顯示氧化應激生物標志物免疫陽性細胞百分率與線粒體凋亡標志物顯著相關，提示POP 患者盆腔支持性結締組織中線粒體凋亡增加與氧化應激密切相關[4]。氧化損傷升高是POP 的特征之一，OS 在USLF 膠原代謝紊亂中起重要作用。Liu等[13]的研究推測OS 可能通過抑制膠原合成代謝或通過調節轉化生長因子-β1 和蛋白水解酶（包括基質金屬蛋白酶）間接促進分解代謝，參與POP 的病理生理過程。

2.5 雌激素受體（ERα）表達表達下調ERα 是miR-222調控的靶基因，其表達水平受miR-222 調控[14]。雌二醇在體外誘導纖維連接蛋白的產生，雌激素誘導的陰道重塑的啟動在小鼠脫垂的啟動中可能是重要的[15]。POP 患者宮骶韌帶miR-222 的過表達可能通過引起POP 患者ERα表達下調進而參與POP 的發病機制，降低miR-222 可能會引起ERα 表達上調及雌激素敏感度，進而改善POP 發生發展[16]。β-雌二醇可能對預測處于激活狀態的FMOD起調節作用，提示β- 雌二醇可能影響POP 的發生、發展[17]。

2.6 乙酰肝素酶的存在及表達有研究證實，在健康絕經后婦女的骶骨韌帶中，彈性蛋白保持完整，而在POP患者中，彈性蛋白受損甚至缺失[18]。USL 中乙酰肝素酶的存在以及由此對ECM 和結締組織的損害可能是子宮脫垂的發病機制之一。這種肝素酶表達和USL 調節改變的關系，可能導致組織強度降低[19]。

3小結及展望針對盆腔器官脫垂性疾病的發病機制的研究目前還相對較少，主要集中在上述的與成纖維細胞、膠原、細胞外基質相關的各個分子及信號通路上。這種疾病本身對不同年齡階段的女性尤其生育后的女性的生活造成了非常打的困擾，所以對此種疾病做出詳盡細致的研究非常重要。相信隨著研究方法的進步及對研究的深入，對于盆腔器官脫垂發生發展的分子生物學機制的研究會逐步深入，也必將為其診斷、治療及預防發揮重要作用。